【原】【方法学】Jimmy Wu《JACS》吲哚去芳构化3+2环加成反应

文章第一作者为Hui Li

该文通讯作者为Russell P. Hughes 和 Jimmy Wu

作者单位：美国新罕布什尔州汉诺威达特茅斯学院化学系

文章链接：https://dx./10.1021/ja412435b

引言

今天分享一篇方法学研究成果，该研究以Article形式发表在《JACS》上

作者报道了碱作用下，α-卤代酮和3-取代吲哚在三氟乙醇中发生立体选择性的3+2环加成去芳化反应

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 简介

吲哚去芳构化，在有机合成上，可以用于构建结构多样化的生物碱。迄今为止，人们开发了烯丙基化、烷基化、芳基化、亚胺催化和环加成等方法实现吲哚的去芳化

其中，吲哚去芳化环加成反应，主要基于吲哚C2=C3双键的反应活性，该方法可以构建稠环二氢吲哚类化合物，在天然产物、生物碱等合成上意义重大

目前，关于吲哚环加成反应，有[4+2]环加成生成二氢咔唑衍生物。但是，关于吲哚[3+2]环加成去芳构化的报道较少。

Kerr和Pagenkopf报道了Lewis酸催化1,1-环丙烷二羧酸酯或2-甲氧基-1-环丙烷酯与吲哚C2/C3环戊环化。Tang团队开发了铜催化相应的对映选择性反应模式。Barluenga则发现了吲哚和炔基Fischer卡宾进行对映选择性[3+2]环加成。这些报道中，主要是应用1,3-偶极子与吲哚C2=C3双键发生去芳构化，可以构建含环戊环的二氢吲哚

作者团队对于1,3-偶极子环加成反应也进行了深入研究，并开发了吲哚和相应杂环的环化与烷基化反应。作者发现氧烯丙基阳离子偶极子通常与二烯反应构建七元环，此外还可以与烯丙基硅烷、二烯、呋喃或烯胺底物进行简单的烷基化反应和[3+2]环加成。但是，关于这类型化合物（氧烯丙基阳离子偶极子，oxyallyl cation dipole）与取代吲哚能否进行去芳构化过程，还是未知的。

因此，作者希望使用α-卤代酮原位生成氧烯丙基或羟基烯丙基阳离子的方法，进一步与吲哚进行去芳构化[3+2]环加成

以上即使作者进行该研究的初衷

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探索与优化

反应条件的探索与优化：

作者以N-苄基-3-甲基吲哚1为底物，2-氯环戊酮为1,3-偶极子来源，对反应所用碱、溶剂、稳定等条件进行探索：

一开始，以碳酸钠为碱，甲醇和水作为溶剂，0.2 M浓度，室温反应24小时，分离获得5%的去芳构化稠环化合物3，基于回收原料，发现产率达到73%！

反应在DMSO中，反应没有明显提升，但是基于回收原料的收率提高到82%

随后，作者将将更换为NaOH，反应的分离收率提高到15%，但是基于回收原料的收率并没有获得提高！

因此，再次将碱更换回碳酸钠，将反应浓度提高酯0.5 M，分离收率提高到23%，但是基于回收原料的收率还是维持在80%！

作者受到Chi，MacMillan和Harmata的研究报道的启发，尝试三氟乙醇为溶剂，结果分离收率明显提高，为71%，并且基于原料回收产率达到了95%。随后，进一步提高反应物浓度到1 M，分离收率又得到提升，为79%

在此基础上，作者探索了常用的有机碱（三乙胺和DIPEA）以及DMAP，但是并没获得更好的结果

最后，探索了反应温度，发现在40摄氏度下，反应时间可缩短为10 小时，收率提高至93%，并且产物有良好的非对映选择性，为6:1。

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适用范围

获得了反应的最佳条件后，作者进行反应底物适用性研究：

反应对于吲哚上多种官能团取代都有良好的兼容性，反应收率好至优秀，非对映选择在随着底物的不同而有所变化

对于卤代酮底物，也进行了相应的探索：

发现烷基或者芳基卤代酮都可以参与该反应，并且卤代酮即使是存在较大的位阻，也是可以顺利进行，当然提高反应温度可以促进反应

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机理

作者研究了化合物24的稳定性，结果发现将其溶解在乙酸乙酯中，一天后，几乎完全转化为23，这说明该化合物在反应生成过程中可能是动力学产物，而23则是热力学产物。

对于底物1和15以及17分别进行了反应动力学研究

基于研究，提出可能的机理过程

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应用

由于二氢吲哚稠环是很多天然产物、生物碱的重要骨架，作者将该方法应用于一些天然化合物的合成上

具体合成过程，在此不再详述

评述

作者基于自己课题组的研究基础，以及现存未决问题，提出了可能的方法，并且通过实验研究进行了验证，实现了α-卤代酮原位产生1,3-偶极子，与3-取代吲哚进行[3+2]环加成，构建稠环二氢吲哚，反应条件温和，产物结构多样，产率高、非对映选择性优秀，并且该方法可以应用于结构复杂的生物碱的高效合成

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