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文章链接：https:///10.1038/s41586-020-2399-1今天分享一篇方法学研究成果，该研究以Article形式发表在《Nature》上作者报道了偕二氟化合物选择性去单氟官能化，实现去对称化单氟手性季碳化合物的高效合成：
去对称化，可以高效地制备手性化合物。对于亚甲基两个C-H键的选择性去对称化，目前已经有很多方法可以实现
氟原子与氢原子大小近似，但是氟原子电负性远远大于氢原子，这就导致C-F键键能很大，并且偕二氟取代进一步增强了C-F键。因此，要实现二氟亚甲基的对映选择性C-F键官能团化，存在很多困难。主要挑战有：1）C-F键键能高，很难以均裂形式进行反应。2）C-F键的反应可以通过异解途径进行，但由于氟离子的不稳定性和高碱性，通常需要强的路易斯酸。3）由于C-F键的惰性，许多已有的促进C(sp3)-F键激活的试剂是强路易斯酸，通常诱导彻底脱氟。最后，由于偕二C-F键的存在，导致上述问题进一步增加，因此选择性活化偕二C-F键特别困难含一个氟原子的季碳立体中心具有独特的电荷分布、亲脂性、构象和代谢稳定性，因此在药物化学中具有重要的应用价值。作者通过结合定制的手性磷酰胺铱催化剂控制区域选择性、化学选择性和对映体选择性，以及亲氟活化剂协助C-F键的氧化加成，实现二氟亚甲基的选择性去对称化，反应具有高产量和高选择性。
为了对两种双氟化合物中的一种进行对映选择性替换，作者设想了一种方法，其中低价过渡金属催化剂将与附近的官能团结合，例如3-取代3,3-二氟丙烯的烯烃，以稳定邻近的二氟亚甲基。然后，亲氟阳离子就会接受不稳定氟作为离去基。得到的单氟π-烯丙基中间体会被亲核试剂攻击生成叔烷基氟。在手性催化剂作用下，将会获得手性的取代产物
以1a开始尝试，在催化剂Cα作用下，可以与化合物2a进行C-F取代反应，选择性大于99:1，但是在1 mol%催化剂作用下，反应速率很慢，6小时仅10%底物转化。随后，提高催化剂用量，并且延长反应时间，转化率接近定量。然而，产物的对应选性较差，为67:33.随后，作者对催化剂进行了筛选，发现Cβ可以获得更好的对映选择性，达到81:19。随后，进一步尝试不同的碱，发现叔丁醇锂效果更好，在保持优秀转化率同时，对映选择性进一步提高。作者为了反应获得更好的选择性，对催化剂的结构进行了挑战和优化，最终发现Cω催化剂在该反应中效果最佳：在2 mol%用量，保持>95%转化率，对映选择性提高至96：4获得了反应的最佳条件后，作者进行反应底物适用性研究：
从这些例子中，可以看到该反应具有非常好的底物适用范围，并且大部分产物对映选择性优秀
根据实验验证与理论研究，作者提出反应的机理过程：
氟化合物在药物化学、材料科学等领域具有重要作用，尤其是在药物研究中应用。手性氟化合物的合成有助于推进相应的化合物药理活性研究作者通过去对称化策略，实现了二氟亚甲基选择性C-F去对称化，制备结构多样的手性含单氟季碳化合物，所制备产物还可以方便地进行下一步的转化，因此该方法具有重要价值
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