长期用他汀的5大「坑」，如何处理看这篇！

了解他汀类药物

 

随着人们生活的不断改善，大家似乎越吃越“好”了。但高油高脂的饮食对血脂的影响颇大，而血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）及其心脑血管事件的独立危险因素。

近年，大量流行病学和临床研究证实，他汀类药物是安全、有效的调脂药物。

然而，由于不了解长期使用他汀类药物是否安全，导致他汀类药物的使用不足效或者长期用药的依从性较差。

应该如何科学地权衡长期用药的获益和不良反应风险呢？今天就跟界小药来聊一聊降血脂的一线用药——他汀类药物。

01

他汀类药物的肝毒性^[1]

早期临床试验及长期大规模随机对照临床试验均发现，他汀类药物的应用与血清谷丙转氨酶（ALT）及谷草转氨酶（AST）水平升高存在相关性。但一般停药后肝酶水平即可下降。

发生率：在一项包含9360例药物警戒数据中，他汀类药物所致肝脏不良反应发生风险是未服用他汀者的3倍，其中肝酶升高为常见。与他汀类药物可能相关的肝脏损害发生率为1.2/10万，急性肝功能衰竭发生率约为0.2/100万^[1]。

肝脏相关的禁忌症：他汀类药物禁用于活动性肝病、不明原因转氨酶持续升高和肝酶升高超过正常上限3倍、失代偿性肝硬化及急性肝功能衰竭患者。

在欧美国家，推荐在服用他汀类药物前检测肝酶，而服药期间仅在临床需要时进行检测。但中国约有2千万人患有慢性乙型肝炎，鉴于肝病患者的人群基数较大，除非市售他汀类药物的处方说明书做出更改，目前国内不建议在用药期间停止监测肝功能^[1]。

▌ 处理措施：

1.他汀类药物治疗开始后或剂量增加后的4-8周复查肝功能，如无异常，则逐步调整为6-12个月复查一次。

2.如AST或ALT超过正常上限值（ULN）3倍，应暂停给药，且仍需每周复查肝功能，直至恢复正常。

3.轻度的肝酶升高小于正常值上限3倍，并同时给予对症治疗的患者，可继续服用他汀类药物，部分患者升高的ALT可能会自行下降。

02

他汀类药物的肌毒性^[1-2]

他汀类药物可引起肌病，严重时偶可致命。虽然该药的此种不良反应少见，发生风险约为0.04%-0.2%，每100万张处方中的死亡率为0.15^[1-2]。可一旦发生，将直接影响患者生活质量及预后，也降低了患者长期坚持服用他汀类药物的依从性。

▌ 危险因素：

1.高龄（尤其大于80岁）患者，女性多见；

2.体型瘦小、虚弱者；

3.多系统疾病（如慢性肾功能不全，尤以糖尿病性肾功能不全多见）并存者；

4.多种药物合用者；

5.处于特殊状态，如感染、创伤、围手术期、强体力劳动者；

6.合用特殊药物或饮食（如酗酒）者；

7.服用剂量较大者；

8.特殊人群，如甲状腺功能减退者、曾有肌酸激酶（CK）升高史、既往服用降脂药物有肌痛史或肌肉症状家族史，以及治疗过程中出现无法解释的肌肉痉挛等。

▌ 处理措施：

1、若患者存在高危因素，可在他汀类药物的基础上加用其他调脂药（如依折麦布、贝特类、烟酸缓释片等），不仅能达到全面调脂的目标，还能减少单独他汀类药物治疗的药物用量，减少相关肌病的发生。

2、如果连续检测CK呈进行性升高，应慎重考虑减少他汀类药物剂量或暂时停药。然后决定是否或何时再开始他汀类药物治疗。

3、一旦患者发生横纹肌溶解，应停止他汀类药物治疗.必要时住院进行静脉内水化治疗。

03

他汀类药物可导致肾功能损害？^[1-2]

有病例报道，他汀类药物对肾脏可能有损害作用，但大规模临床试验中，很少观察到他汀类药物相关的肾脏损害。

他汀类药物通常不会导致与肌病无关的急性肾功能衰竭或肾功能不全，往往是在服药后，致使横纹肌溶解，再最终导致急性肾小管坏死。

大规模随机对照试验结果的荟萃分析显示，一般不将急性肾功能衰竭列入他汀类药物相关的不良事件。现有资料表明，他汀类药物不会导致慢性肾脏疾病，相反，他汀类药物甚或可能延缓肾功能的减退。

▌ 处理措施（美国国家脂质协会建议）：

①启动他汀类药物治疗前评价肾功能，但在治疗期间，不必因观察不良反应而常规进行血清肌酐和蛋白尿的测定。

②他汀类药物治疗时，如果血清肌酐升高，而无横纹肌溶解征象，一般不需中断他汀治疗。但在某些病例，需按照处方信息调整他汀类药物剂量。

③他汀类药物治疗时意外出现蛋白尿，不需中断治疗，也不必调整他汀类药物剂量。应努力寻找原因，视情况依据具体处方信息调整药物剂量。

④慢性肾脏疾病不是使用他汀类药物的禁忌症。然而，应根据肾功能不全的严重程度调整某些他汀类药物剂量。

04

他汀类药物有增加新发糖尿病的风险？^[3]

早在2012年，美国食品药品监督管理局（FDA）官方网站上就发布了他汀类药物可能引起血糖异常和新发糖尿病的说明。

图源：FDA官网截图

2013年国家药品监督管理局（NMPA）关于修订他汀类药品说明书的通知中，也要求所有他汀类说明书加入可能引起血糖升高的相关信息。

图源：NMPA截图

对13项随机对照临床研究进行分析，相比对照组，他汀类药物治疗组新发糖尿病增加风险9%。但多数报道亦表明，除了他汀类药物因素之外，患者的年龄、性别、空腹血糖升高、甘油三酯增高、肥胖如体重指数（BMI）＞30以及合并有高血压也与新发糖尿病密切相关。

他汀类药物对心血管疾病的总体益处与新发糖尿病风险之比是9:1，他汀类药物对心血管疾病的保护作用远大于新增糖尿病风险。

使用标准剂量的他汀类药物，不仅有效降低心脑血管事件，同时安全性和耐受性良好。大剂量他汀类药物轻度增加新发糖尿病风险，但无论是绝对风险还是与他汀类药物减少主要心脑血管事件相比，该风险的实际危害都很低。

▌ 处理措施；

推荐我国大多数2型糖尿病患者使用中等强度的他汀：每日辛伐他汀20-40mg；阿托伐他汀10-20mg；氟伐他汀80mg；洛伐他汀40-80mg；匹伐他汀2-4mg；普伐他汀40mg；瑞舒伐他汀10mg。

05

他汀类药物或可导致阿尔茨海默病（AD）？^[1-2]

在FDA及NMPA对他汀类药物说明书的修订要求中，警告其存在失忆和意识模糊方面的不良反应。

图源：FDA官网截图

图源：NMPA截图

但这些不良反应并未在大型临床试验中持续出现，即使出现通常也不严重，停药后通常会消失。目前缺乏证据表明其与稳定性或进展性痴呆或阿尔茨海默病（AD）之间存在因果关系或相关性。两项针对AD患者随机试验的荟萃分析表明：他汀类药物对认知功能无影响。血脂异常的老年患者坚持服用，仍会获益较多。

看完之后你是否有所收获呢？欢迎留言区分享你的意见~

参考资料：

[1]他汀类药物安全性评价专家共识[J].中华心血管病杂志,2014,42(11):890-894.

[2]血脂异常老年人使用他汀类药物中国专家共识.

[3]2型糖尿病合并血脂异常的他汀类药物治疗专家共识.

本文首发：医学界临床药学频道

本文作者：小药丸