|
原创 邵宜 丁香园肿瘤时间 2022-03-04 20:20 收录于话题 #指南时间45 #肺癌106  随着 EGFR TKI 的出现，EGFR 突变非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局已经发生革命性变化，然而部分领域依旧存在争议。欧洲肿瘤学会（ESMO）制定《EGFR 突变 NSCLC 治疗专家共识》，对于基于现有数据对争议部分做出推荐。 我们选取重点进行了总结，赶快学习起来吧！ 
声明：推荐广泛筛查 18～21 外显子所有确定或潜在临床意义的突变，优选二代测序（NGS）【Ⅰ，A】。 讨论：活化 EGFR 突变最常见类型的 19 外显子缺失（约 45%），其次是 21 外显子 L858R 突变（约 40%）。非典型/少见突变如 19 外显子插入突变，18 外显子 G719 点突变（约 3%），21 外显子 L861Q 突变（约 2%），20 外显子 S768I 突变（约 2%），对于 EGFR TKI 均有不同的敏感性。 大多数 20 外显子框内插入突变（约 4%～10%），及其他罕见突变如 19 外显子插入突变 L747S，D761M，T854A 对 EGFR TKI 耐药。 由于需要发现多种靶点，因此推荐全面 NGS 同时检测。 声明：推荐所有 EGFR 突变 NSCLC 患者在 TKI 治疗进展后组织再活检（可行时），以评估耐药机制和可能的组织学转化【Ⅰ，A】。 讨论：获得性耐药机制主要包括 EGFR 靶内耐药；旁路导致的靶外耐药和组织学转化。明确机制有助于选择后续治疗。 EGFR T790M 是靶内耐药的经典机制，发生于 50% 的一代 TKI 耐药患者。发现后可使用三代 TKI 治疗。然而随着奥希替尼一线应用的增多，获得性耐药谱增宽（C797X，G724S，L718Q，L792 H，G769 等），这些突变目前尚无标准治疗。 MET 扩增是靶外耐药的最常见机制，奥希替尼进展后发生率约 24%。联合 MET 和 EGFR TKI 是有效的治疗方法。 组织学类型转化发生于 15% 耐药机制，因此强调组织活检的重要性。部分肺腺癌可转化为小细胞肺癌（SCLC），可能是由 p53 和 Rb 失活驱动，对 EP 化疗敏感。 声明：当组织不可及时，推荐 ctDNA 检测【Ⅰ，A】。 讨论：ctDNA 进行替代时，阴性结果应谨慎解释，可能由于敏感性有限造成假阴性。耐药后通常保留原敏感突变，如果敏感突变和耐药突变都检测不到，就有假阴性可能。 声明：PD-L1 检测应和 EGFR 检测（及其他生物标志物）同时检测，以便在不能发现靶基因异常时迅速治疗【Ⅰ，A】。 讨论：免疫检查点抑制剂（ICI）±化疗是野生型进展期肺癌患者的标准治疗。EGFR/ALK 阳性患者不能从 ICI 治疗中获益。推荐同时检测以缩短等待时间。 声明：是的，EGFR TKI 引入辅助治疗需要进行检测【Ⅰ，A】。 讨论：根据Ⅲ期 ADAURA 研究结果，奥希替尼已经获批用于ⅠB～ⅢA 期 EGFR 突变 NSCLC 患者的辅助治疗。因此，根治性切除非鳞癌患者也应进行 EGFR 突变检测。 声明：EGFR ex20ins 是活化突变，可作为治疗靶点【Ⅰ，A】。 讨论：EGFR ex20ins 占全部 EGFR 突变的 12%，患者预后劣于经典 EGFR 突变，可能是由于对 EGFR TKI 耐药，但是和接受化疗的野生型患者类似。对免疫治疗相对耐药。 C-螺旋编码区残基如 A763_Y764insFQEA 变异肿瘤对 EGFR TKI 具有部分敏感性。而新型药物波齐替尼，Mobocertinib 和 Amivantamab 带来了更优疗效。 声明：共突变可能预示预后不佳和对 EGFR TKI 相对耐药。由于缺乏直接治疗提示，可进行共突变检测，但并非必要【Ⅰ，A】。 讨论：TP53 共突变和预后不佳及 EGFR TKI 耐药相关，并可预测 SCLC 转化高风险。对于具有共突变 EGFR 突变 NSCLC 的治疗还没有形成共识，因此不做强烈推荐。 声明：推荐奥希替尼作为辅助治疗，在手术ⅠB～ⅢA 期 EGFR 突变 NSCLC 患者中应用 3 年。奥希替尼可改善患者无病生存（DFS），具有更好的中枢神经系统（CNS）控制【Ⅰ，A】。 讨论：ADAURA 研究显示奥希替尼可显著改善患者 DFS，总生存（OS）数据还需要更长时间随访。 声明：一代或二代 EGFR TKI 作为切除 EGFR 突变 NSCLC 辅助治疗还缺乏稳固证据【Ⅰ，A】。 讨论：多项评估一代 EGFR TKI 的Ⅲ期研究未能证实 OS 获益，初步 DFS 获益在 2 年后消失，因此尚不推荐非三代 EGFR TKI 辅助治疗。
讨论：目前 ESMO 指南推荐术后患者每 6 个月进行强化胸腹部 CT 共 2 年，之后每年行（低剂量）胸部 CT 以发现第二原发肿瘤。EGFR 突变患者可考虑最初 2 年每 4～6 个月进行临床和影像学随访，并有必要加入 CNS 影像学检查。 声明：强烈推荐ⅠB～ⅢA 期 EGFR 突变患者术后接受辅助化疗，不论是否加入 TKI 治疗。高危切缘阴性ⅠB 期患者应考虑辅助化疗【Ⅰ，A】。 讨论：根据多项随机对照研究，辅助化疗是ⅠB～ⅢA 期患者的标准治疗。ADAURA 研究中约 60% 的患者接受了辅助化疗。尽管奥希替尼获益不受化疗影响，接受辅助化疗的患者 2 年 DFS HR 更优（HR 0.16 vs. 0.23），表明化疗和奥希替尼具有相加效应。 声明：对于切除范围小于肺叶切除，肿瘤残留，或需要放疗的患者，根据 ADAURA 数据外延，奥希替尼可考虑作为此类患者的辅助治疗，具有 EGFR 少见突变的患者治疗需要个体化制定【Ⅱ，C】。 讨论：ADAURA 研究仅入组肺叶切除或全肺切除患者。行任何术式进行根治性切除的患者，包括段切除，楔形切除和袖状切除，以及行胸腔镜或机器人手术的患者均应使用奥希替尼辅助治疗。 切缘阳性患者应行多学科诊疗（MDT）评估局部治疗，辅助化疗证据确切，而辅助放疗依旧存在争议。由于此类患者复发高风险，因此推荐ⅠB～ⅢA 期患者行奥希替尼辅助治疗。 而对于切除ⅠA1～3 的患者，不推荐使用奥希替尼辅助治疗。 对于具有敏感 EGFR 少见突变的患者，奥希替尼的使用应根据不同的突变个体化评估。基于转移性疾病中的数据，奥希替尼应在 L861Q，S768I，G719X，L747P 和复杂突变患者中进行讨论。E709X 突变及 S768I 突变时，不推荐使用奥希替尼。 声明：对于符合 ADAURA 入组标准但是担忧耐药性如老年，具有间质性肺病（ILD）等合并症，术后恢复不全，ECOG ≥ 2 分，心脏功能不全患者，应个体化考虑奥希替尼辅助应用。应达到合并症的最优处理，并进行额外的安全性监测【Ⅱ，C】。 讨论：ADAURA 研究入组 ECOG 0～1，年龄 ≥ 18 岁，完全从手术中回复，随机不超过术后 10 周（不化疗）或术后 26 周（化疗）。除外肠道合并症影响药物吸收，活跃感染，心脏并发症（QT 间期延长，节律异常等），肺部合并症，器官功能不全等。 基线心脏异常患者可能增加心脏不良事件（AE）风险，建议改变基线用药并进行心脏监测。多变量分析显示奥希替尼在年龄＜65 岁和 ≥ 65 岁患者均有获益。奥希替尼 ILD 发生风险约为 3%，基线 ILD 患者具有相对或绝对禁忌。对于超过时间框或未完全从术中恢复的患者，应平衡风险获益。 声明：早期 EGFR 突变 NSCLC 患者中，不推荐 SBRT 和 EGFR TKI 同步或序贯使用【Ⅲ，C】。 讨论：对于行 SBRT 的早期 NSCLC 患者，5 年局部复发率 10.5%，区域复发率 12.7%，远处复发率 19.9%，死于并发症是此类患者的重要风险。目前没有研究评估 EGFR TKI 对于行 SBRT 根治性治疗患者的作用，因此不推荐。 声明：没有数据支持新辅助 EGFR TKI 的应用【Ⅱ，C】。 讨论：评估Ⅱ～ⅢB 期患者中新辅助奥希替尼单独或联合化疗疗效和安全性的 NeoADAURA 研究正在进行。一项Ⅱ期研究评估了新辅助和辅助厄洛替尼对比新辅助和辅助化疗在ⅢA-N2 患者中的应用，结果显示厄洛替尼具有无进展生存期（PFS）获益，但是主要研究终点客观反应率（ORR）未达到。因此不推荐。 声明：EGFR 阳性疾病中，不推荐 ICI 作为根治性化放疗后的巩固治疗【Ⅰ，C】。 讨论：PACIFIC 研究显示度伐利尤单抗巩固治疗可为不可手术Ⅲ期 NSCLC 患者带来 PFS 和 OS 获益。43 例 EGFR 突变患者中获益减少，PFS HR 0.84，OS HR 0.97。此外 ICI 可诱导更多更严重的免疫相关 AE（irAE）的发生，因此 ICI 巩固治疗的作用尚不清楚。 声明：目前 EGFR TKI 没有地位【Ⅲ，C】。 讨论：目前尚无证据表明此类患者化放疗或放疗中加入 EGFR TKI 具有获益。奥希替尼的 LAURA 研究正在招募。 声明：数据表明完成辅助奥希替尼治疗后复发肿瘤多对奥希替尼有反应，推荐考虑再挑战。如果是在奥希替尼辅助治疗过程中复发，推荐停用奥希替尼，进行复发部位再活检以之后后续治疗。对于寡复发病灶可考虑局部消融疗法【Ⅰ，A】。 讨论：如果患者在辅助治疗结束后复发，基于 SELECT 等研究的有效数据，复发后肿瘤生物学可进行奥希替尼再挑战。如果在辅助治疗期间进展，肿瘤生物学类似于晚期肿瘤治疗进展，寡病灶可考虑局部治疗，奥希替尼的获得性耐药机制更为异质，推荐再活检。 声明：三代 EGFR TKI 应作为一线优选【Ⅰ，A】。 讨论：和一代药物相比，二代 TKI 具有中等 PFS 获益，但是毒性也更大。三代 TKI 已经成为一线治疗优选，安全性良好，但是在亚洲患者和 L858R 突变患者中 OS 获益更少。如果三代药物不可及，一代二代药物也可以应用。 联合治疗尚未成为标准疗法。在一代 TKI 中加入 VEGF 抑制剂可延长 PFS 而非 OS。联合吉非替尼和化疗可改善 OS，但是尚未和三代 TKI 进行比较。 声明：三代 TKI 是此类患者的优选治疗。前瞻性对照研究数据不支持放疗加入 EGFR TKI 的获益。对于接受奥希替尼 80 mg 治疗发生 CNS 进展的患者，局部立体定向放疗和继续标准剂量奥希替尼是标准治疗，而增加剂量至 160 mg 也可考虑。脑膜转移患者可能可从奥希替尼 160 mg 剂量中获益【Ⅱ，A】。 讨论：奥希替尼是 CNS 转移患者的优选治疗。FLAURA 研究中奥希替尼显示出更好的 CNS 控制。放疗是治疗脑转移的重要手段，但是放疗和 TKI 的最佳顺序尚未证实，大多数医院首先使用奥希替尼。 脑膜转移患者预后不佳，BLOOM 研究显示奥希替尼 160 mg 有效，而放疗的价值还不清楚。
讨论：奥希替尼一线治疗进展后约 15% 的患者发生靶内突变，包括 C797S，L718Q，L792F，G796S 等，部分突变可以使用早一代药物。奥希替尼二线进展后约 25% 发生靶内耐药机制，只有耐药突变发生在 T790M 之外的等位基因时（反式），加入一代 TKI 才有效。但是大多数（＞95%）病例为顺式，一项 1/2 期研究显示 Amivantamab±Lazertinib 和 Patritumab Deruxtecan（HER3-DXd）有效。
声明：机制包括 MET 扩增和 HER2 扩增。含铂化疗依旧是此种情况下的标准治疗，靶向特定机制的策略具有潜力，患者应优选针对耐药机制的分子驱动临床试验【Ⅱ，B】。 讨论：MET 扩增是最常见的靶外耐药机制，占 10%～15%，联合 MET 抑制剂和奥希替尼有潜力。其他策略还包括使用单抗或 ADC±EGFR TKI。Amivantamab+Lazertinib 的 ORR 36%。Patritumab Deruxtecan 的 ORR 39%。 获得 ALK 融合的患者可获益于 ALK TKI 和 EGFR TKI 联合治疗。获得 RET 融合的患者可加入 selpercatinib 等 RET 抑制剂。
声明：推荐 TKI 治疗后 SCLC 转化患者接受 EP 方案化疗，是否继续使用奥希替尼尚不清楚。发生其他组织学类型转化患者应选择适用于相应组织学类型的化疗方案。免疫治疗的作用需要在临床试验中评估【Ⅳ，B】。 讨论：组织学转化见于 TKI 耐药后的 3%～10%。此类患者 TP53，Rb1，PIK3CA 突变常见。EGFR TKI 中位治疗 15.8 个月发生转化，转化后中位 OS 10.9 个月。SCLC 转化后 EP 方案 ORR 54%，继续 TKI 的价值正在探索中，联合 ICI 和 PARP 抑制剂的价值正在探索中。
声明：缓慢进展临床无恶化的患者可继续奥希替尼治疗。奥希替尼耐药后的标准治疗依旧是含铂双药化疗±贝伐珠单抗。 阿替利珠单抗+贝伐珠单抗+含铂化疗（ABCP）也可作为一种选择。对于寡进展患者，可以考虑继续奥希替尼联合局部治疗【Ⅱ，B】。 讨论：TKI 进展后含铂化疗的 ORR 约为 30%，中位 PFS 5～6 个月。IMpower150 研究显示和标准治疗相比，ABCP 可改善 EGFR 突变患者的 OS。ORIENT-31 研究显示信迪利单抗+贝伐珠单抗+化疗较单纯化疗具有 PFS 改善趋势。 化疗时是否继续奥希替尼需依照经验。对于非进展性 CNS 转移患者，可考虑继续奥希替尼。对于奥希替尼 CNS 和非 CNS 进展的患者，优选化疗+局部放疗。 声明：终止 EGFR TKI 至少 6 个月后进展且无可靶向耐药机制的患者可考虑 EGFR TKI 再挑战【Ⅲ，C】。 讨论：耐药后首先推荐再活检，如果没有发现特异性耐药机制，或没有可行治疗，则才可考虑 TKI 再挑战。TKI 再挑战临床获益中等。终止 TKI 后发生脑转移的患者也可以考虑 TKI 再挑战。 声明：不推荐 ICI 单药治疗，不论 PD-L1 表达，因其疗效有限且在 TKI 治疗后增加毒性风险【Ⅱ，B】。 讨论：ICI 单药在 EGFR 突变患者中疗效不佳，反应和突变类型相关（少见＞L858R＞19 缺失），且 EGFR 突变肺癌发生超进展风险更高（20%）。 声明：含铂化疗应作为一线治疗，由于后线可能接受靶向治疗，故最好避免 ICI。化疗进展后，靶向治疗如 Amivantamab 或 Mobocertinib 可作为二线治疗【Ⅱ，B】。 讨论：EGFR ex20ins 是非经典 EGFR 突变，对标准 EGFR TKI 耐药。在新数据出炉之前应类似于野生型肺癌治疗。ICI 作用不确定，不应作为优选。也可考虑免疫联合化疗，但疗效还不清楚。 Amivantamab 和 Mobocertinib 已经获得美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于 EGFR ex20ins 患者二线治疗。目前药物一线治疗的作用正在 3 期研究中评估。 声明：应考虑阿法替尼和奥希替尼应作为少见敏感 EGFR 突变（G719X，L861Q，S768I）或复合突变患者的治疗选择。也可考虑化疗【Ⅱ，B】。 讨论：阿法替尼是美国 FDA 唯一批准用于 3 种少见 EGFR 突变的 EGFR TKI。获批是基于 Lux-Lung2，Lung-Lung3 和 Lux-Lung6 研究的汇总分析。患者疗效和常见敏感突变患者类似。奥希替尼的疗效也得到确认，可作为治疗选择。化疗也可作为选择，而是否加入 ICI 还存在争议。 声明：同时存在 2 个或以上靶点时，应行全面 NGS 分析发现主要克隆，评估特异性 TKI。对于确实存在共突变时，使用含铂化疗±TKI 应作为优选治疗【Ⅳ，C】。 讨论：对于存在共突变的患者，EGFR TKI 通常反应良好，但是结局劣于单纯突变患者。明确主要的信号通路可指导 TKI 的选择。对于大多数患者来说，EGFR TKI 是合理方案。 耐药时存在共基因突变支持联合治疗策略作为初始治疗，例如同时存在 MET 扩增时可使用 Capmatinib，Tepotinib，沃利替尼或 EGFR/MET 双特异性抗体 Amivantamab 联合 EGFR TKI。 ✩ 本文仅供医疗卫生等专业人士参考 策划：GoEun，梅浙 投稿及合作：yinqihang@dxy.cn 参考文献 Passara A, et al. ESMO expert consensus statements on the management of EGFR mutant Non-Small Cell Lung Cancer. Ann Oncol. 2022. |
|
|
（就是说作者贴不贴心！）
