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一般来说，正常的伤口愈合涉及三个关键阶段：炎症、增殖和重塑，每个阶段都表现出协调细胞活动的重叠过程。细胞因子介导涉及这一过程的细胞，使其能够产生伤口愈合所必需的结构蛋白和聚合物。 一种参与伤口愈合的细胞外多糖是透明质酸（HA），透明质酸又称玻尿酸或玻璃酸。透明质酸广泛存在于生物体的皮肤、软骨、关节滑液、眼玻璃体、血管壁等部位。人体组织构架，细胞外液的水分调节，创伤修复均需要透明质酸。  今日划重点：透明质酸在伤口愈合中的作用多种多样，影响细胞迁移、增殖和炎症反应的修饰以及血管生成。 因此，它具有多种临床应用的治疗潜力，从促进有效的伤口愈合到烧伤处理和瘢痕形成。 HA的分布、结构及特征 透明质酸（HA）是一种黏性凝胶，存在于全身所有组织和液体中（表）。除了占全身透明质酸50%的皮肤外，该分子还集中在关节、眼睛、淋巴、血液和尿液中。 在皮肤和软骨关节内发现了最高浓度的 HA。在皮肤内，该分子主要位于真皮间质液中，位于基底膜下方和皮肤附件周围。此外，胎儿和年轻人皮肤的透明质酸（HA）含量高于老年人的皮肤。
透明质酸是一种线性多糖，由N-乙酰氨基葡萄糖和D-葡萄糖醛酸的双糖单元组成。根据其链长，透明质酸的分子量范围为2×105 ~ 1×107 Da（道尔顿）。这个重量可以显著影响其生物作用和细胞相互作用。  高分子量HA（透明质酸）是一种相对生物惰性的分子，具有抗炎反应，可维持高度水合环境，并调节生长因子活性。低分子量HA具有较高的生物活性和促炎反应。这是通过聚集和激活受体实现的。  HA在皮肤伤口愈合中的作用 HA（透明质酸）由一组称为HA合成酶（HAS）的细胞膜结合酶合成。这种酶有三种亚型，分别为HAS-1、HAS-2和HAS-3，不同的亚型合成不同长度的HA链。这些酶在细胞膜的内表面合成HA，然后分解到细胞外基质（ECM）。在皮肤内，HA的半衰期为12-24h，它主要由透明质酸酶降解。  透明质酸合酶在质膜中合成透明质酸的示意图 HA（透明质酸）可以在细胞外基质（ECM）和细胞表面内与多种蛋白质结合，称为透明粘附蛋白。 已经确定了三种与HA相互作用的细胞表面蛋白（或HA受体）：CD44、ICAM（细胞间粘附分子）-1和RHAMM（HA介导的运动受体）。这些受体在皮肤中高度表达，并参与成纤维细胞、角质形成细胞和内皮细胞的细胞粘附和迁移。 当然最新研究表明，HA（透明质酸）参与伤口愈合的每一个步骤，其特点是与多种透明质黏附蛋白相互作用，并改变其合成和降解之间的平衡。  HA 在皮肤伤口愈合阶段作用 （炎症期、增殖期、重塑期） HA在炎症期 在伤口愈合的炎症阶段，HA（透明质酸）合成迅速增加。在分子水平上，当皮肤损伤后，HMW HA（高分子量透明质酸）由血小板和血流中可用 HA 合成。这些HA片段能够通过与组织因子和纤维蛋白原结合启动外源性凝血级联反应。  血小板活化、聚集和凝血级联反应 在细胞水平上，伤口处释放大量HA，HA（透明质酸）的高浓度和亲水性有助于水被动扩散到间质空间，导致水肿，为细胞迁移到损伤部位形成多孔框架，促进炎症细胞（包括中性粒细胞和单核细胞）迁移到伤口，从而触发进一步的促炎级联反应。 HA（透明质酸）还通过刺激促炎细胞因子发挥作用。促炎细胞因子主要包括肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）和IL-8。这些炎性细胞因子会增加血管扩张，从而增加对伤口的细胞募集。这种血管舒张表现为发热和发红，可作为伤口炎症和进展的临床指标。 HA（透明质酸）在促进炎症的同时，还有抗炎的能力。一些研究表明，这种特性是通过与TNF-刺激基因-6（TSG-6）蛋白的相互作用来促进的。 TSG-6是一种透明质粘蛋白，由成纤维细胞在TNF-α和IL-1表达增加的情况下产生。然后，HA与该复合物结合，在伤口处发挥其抗炎特性，这一阶段的延长会使急性伤口慢性化，从而阻止伤口愈合。 HA在增殖期 增殖期的特征是成纤维细胞迁移，肉芽组织形成，新生血管生成，再上皮化和伤口收缩。HA（透明质酸）在整个增殖阶段的重要性各不相同。 一些体外研究表明，HA（透明质酸）通过CD44、ICAM-1（细胞间粘附分子-1）和RHAMM（HA介导的运动受体）调节成纤维细胞迁移。 HA（透明质酸）在新发育的肉芽组织中也有结构作用。胶原蛋白和弹性蛋白提供纤维支架，HA填充于它们组成的纤维支架之间的空隙中，形成缓冲凝胶。由于HA的亲水性，高分子量透明质酸（HMWHA）形成了这种凝胶。饱和后，使肉芽组织具有延展性和弹性，使疤痕组织保持完整。 （注：这种延展性是肉芽组织的一个重要临床特征，因为伤口愈合通常发生在高运动或压力的区域，即关节、足底表面。）  透明质酸的亲水特性 虽然肉芽组织有弹性，但剧烈的创伤会导致出血。因为肉芽组织中有新生血管生成。这主要是由于伤口中存在的细胞的代谢需求增加，肉芽组织内明显形成了新的毛细血管。 HA 通过其LMWHA（低分子量透明质酸）在这一过程中发挥作用。LMWHA与透明质粘蛋白 CD44 结合，并充当基质金属蛋白酶 (MMP) 的刺激片段。MMP 通过破坏伤口的基底膜，使得新的毛细血管芽从现有的血管中发芽，形成新的毛细血管。  肉芽组织表面呈颗粒状，充满了新生的毛细血管 伤口愈合增殖阶段的上皮形成，它在受伤后很早就开始了。皮肤含有身体的大部分 HA，它集中在表皮的较深的细胞间层（基底层）以及真皮中。该基底层中的主要细胞类型是角质形成细胞，它大量表达透明质粘蛋白 CD44。在皮肤中，HA 起到水合基底层的作用，形成用于营养通道的多孔结构。 受伤后，角质形成细胞及其 HA 结构被撕裂，开始伤口愈合的炎症阶段。通过 CD44 相互作用，角质形成细胞迁移到伤口部位，在伤口边缘聚集。 随后，角质形成细胞从伤口边缘形成一个覆盖物覆盖新伤口。然后这些细胞相互“跳跃”，在新伤口上形成一层上皮细胞。然后这些新细胞分化形成各种表皮皮肤层，提供防止感染和体液流失的保护屏障。 HA在重塑期 随着组织继续自我修复，伤口边缘因成纤维细胞和细胞外基质（ECM）相互作用而收缩，胶原蛋白不断合成和降解，在3周时达到平衡。  胶原蛋白的合成 伤口强度随着时间逐渐增加，尽管仍低于原始未受伤组织。逐渐地，伤口内的细胞、结构和HA被降解，并被无血管的胶原性疤痕所取代。由于其杂乱无章的结构，伤口疤痕中产生的胶原蛋白从未达到与受伤前皮肤相同的强度。 一些研究表明，真皮乳头中的HA（透明质酸）水平可能会影响瘢痕的程度。一项体外研究表明，正常成熟的疤痕组织在真皮乳头状组织中含有大部分HA。然而，在瘢痕疙瘩中，糖胺聚糖（HA属于糖胺聚糖的一类）在真皮乳头中不太常见，而在表皮中更为突出。 伤口愈合过程中HAD的功能总结： 1 炎症期 ● 与纤维蛋白原结合，开始凝血途径 ● 造成水肿，以允许细胞浸润 ● 促进炎症细胞迁移，触发炎症级联反应 ● HA 和TSG-6 结合，发挥抗炎特性 2 增殖期 ● 将成纤维细胞吸引到伤口部位 ● “填补空白”新形成的ECM，形成缓冲凝胶 和结构组织 ● 刺激血管生成的MMP ● 促进角质形成细胞迁移和增殖 3 重塑期 ● 造成正常和病理性疤痕。 临床应用 伤口 在过去十年中，出现了几种以HA为基础的敷料，可用于各种急性和难以愈合的伤口。尽管已经得到了满意的结果，但新兴研究集中于将HA与其他生物材料和生长因子结合，以改善伤口愈合效果。 烧伤 烧伤瘢痕管理的主要目标是保护皮肤和加速伤口愈合，同时尽量减少瘢痕组织中过度的胶原沉积，从而降低挛缩、肥大和瘢痕疙瘩的风险。  两项共144名患者的双盲随机对照试验评估了HA（透明质酸）与磺胺嘧啶银敷料在浅表烧伤患者中的应用。虽然没有报道不良事件，但与单独使用磺胺嘧啶银敷料在13-14天内伤口愈合相比，加入 0.2% HA 乳膏的磺胺嘧啶银敷料可使烧伤在8-9 天内完全愈合。 对这两项研究的系统评价得出的结论是，需要更多的证据来支持HA用于治疗浅表烧伤。经证明，HA敷料较难治疗更深的烧伤。 这些结果可归因于深度烧伤伤口内感染的风险高，这可能会阻碍愈合过程。因此，一些体内研究正在继续将抗菌剂与HA结合，以改善结果，并取得了有希望的结果，包括氧化锌、氧化铜和血根碱。 进一步的研究应该探索抗菌药物和HA敷料的组合，以优化深度烧伤伤口的愈合。 增生性瘢痕和瘢痕疙瘩 当伤口内的促炎信号不能被抗炎信号所抵消时，会导致纤维化，进而出现增生性瘢痕和瘢痕疙瘩。这种信号失衡也存在于硬皮病患者中，其中低分子量HA的促炎特性被认为阻碍伤口愈合。 因此，高分子量HA的抗炎特性使其有可能成为一种治疗药物。HMW HA（高分子量透明质酸）治疗已被证明可以减少成纤维细胞过度增殖和胶原生成，进而纤维化减少。 HA（透明质酸）在皮肤组织中的不同作用，使其在治疗皮肤创伤愈合周围的许多疾病方面具有巨大潜力。 HA 是从人体发现的自有物质，生物相容性佳，排异反应几乎不存在，是绝佳的保湿成分。 它除了对上述伤口愈合的作用外，还在眼科、皮肤科、骨科、外科、功能性护肤品、功能性食品等领域得到了广泛的应用。 |
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