近年来，利用镍催化剂和有机胺碱实现(杂)芳基卤化物与NH化合物的C-N交叉偶联是合成(杂)苯胺的一种新兴策略。然而，与在Ni(I/III)循环中依赖光氧化还原/电化学/还原剂等方法的策略不同，对于使用有机胺碱促进的Ni(0/II)催化体系实现C-N交联偶联来构建C-N键未有报道。最近，加拿大达尔豪斯大学Mark Stradiotto与Paraza制药公司（Paraza Pharma Inc.）Arun A. Yadav联合报道了首例镍催化的2-卤苯乙酮与酰胺的交叉偶联反应。反应使用(L4)Ni(4-CN-Ph)Cl（L4 = PAd2-DalPhos）催化体系，DBU/NaTFA作为有机碱和卤素淬灭试剂，实现多种芳基酰胺的合成。此催化体系与之前报道的Pd/Cu催化体系相比，具有反应条件温和、底物范围广等优点。此外，合成出的产物可以很容易通过环化实现具有潜在生物活性的4-喹诺酮骨架的构建（Figure 1）。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed., 2022, DOI: 10.1002/anie.202200352上。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
首先，作者使用2-氯苯乙酮和伯酰胺作为模板底物进行条件筛选。当使用2(L4)Ni(4-CN-Ph)Cl（L4 = PAd2-DalPhos）催化体系，DBU/NaTFA 作为有机碱和卤素淬灭试剂，甲苯作溶剂，110 ℃下反应可以以大于95%的产率得到相应的偶联产物（Figure 2）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
随后，作者对此反应的底物范围进行探索（Figure 3A）。实验结果表明反应具有较好的底物适应性和官能团兼容性。并且作者还尝试利用产物在环化条件下实现多种4-喹诺酮的合成（Figure 3B）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
接下来，作者尝试对反应机理及反应中涉及的关键中间体进行探索（Figure 4）。首先作者利用Ni(COD)2和L4在苯中80 ℃搅拌0.5小时可以以69%的分离产率得到相应的零价镍络合物(L4)Ni(COD)，并且通过单晶衍射证明了此络合物的结构（Figure 4A）。随后(L4)Ni(COD)与(L4)NiCl2发生歧化，以66%的产率得到顺磁性的Ni(I)二聚体((L4)NiCl)2（Figure 4B）。接着作者利用L4、Ni(COD)2以及过量的2-氯苯乙酮反应，以56%的产率制备了假定的Ni(II)氧化加成中间体(L4)Ni(2-Ac-Ph)Cl（Figure 4C）。此反应包含的可行的催化机制包括通过2-氯苯乙酮与(L4)Ni(0)物种发生氧化加成得到(L4)Ni(2-Ac-Ph)Cl，其随后与NaTFA发生阴离子置换生成(L4)Ni(2-Ac-Ph)TFA。而作者也利用合成(L4)Ni(2-Ac-Ph)Cl的反应条件，在NaTFA的存在下将(L4)Ni(2-Ac-Ph)TFA制备出来（Figure 4D）。最后作者对假定的二价镍中间体(L4)Ni(2-Ac-Ph)(amido)的C-N键还原消除过程进行探索（Figure 4E）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
基于上述计量反应实验研究（Figure 4），作者认为在25 ℃和/或低于5 mol% (L4)Ni(4-CN-Ph)Cl的催化转化也应该可行的，于是作者又对一系列反应条件进行探索从而更深入地了解其反应机制。实验结果表明，使用5 mol% (L4)Ni(4-CN-Ph)Cl作为催化剂，25 ℃下反应也可实现转化（Figure 5A）。作者在此条件下（≤ 5 mol%, 25 ℃）对底物范围进行了初步探索，反应同样具有较好的反应性和兼容性（Figure 5B）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
最后，基于上述实验结果，作者提出了反应机理，包含氧化加成、阴离子交换、亲核配位、还原消除等过程（Figure 6）。
（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）
总结：
达尔豪斯大学Mark Stradiotto与Paraza制药公司Arun A. Yadav使用(L4)Ni(4-CN-Ph)Cl（L4 = PAd2-DalPhos）催化体系，DBU/NaTFA作为有机碱实现了首例镍催化的2-卤苯乙酮与酰胺的交叉偶联反应，构建了多种芳基酰胺类化合物。此外，合成出的产物可以很容易通过环化实现具有潜在生物活性的4-喹诺酮骨架的构建。值得注意的是，此催化体系与之前报道的Pd/Cu催化体系相比，具有反应条件温和，底物范围广等优点。
论文信息：
Mapping Dual-Base-Enabled Nickel-Catalyzed Aryl Amidations: Application in the Synthesis of 4-Quinolones
Ryan T. Mc Guire, Travis Lundrigan, Joshua W. M. Mac Millan, Katherine N. Robertson, Arun A. Yadav, * and Mark Stradiotto*
Angew. Chem. Int. Ed. DOI: 10.1002/anie.202200352
