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前言 Hi，今天来谈一下神经科学视角下的抑郁症。得益于当代中国人平均教育素质的提高，越来越多人（尤其是CST的同学）能够意识到自己受到心理障碍的困扰并且主动寻求帮助。但是我们究竟有多了解抑郁症这个问题甚至比抑郁症本身还要复杂一点，这也是我在UIC APSY的四年中一直在思考的问题。 在应用心理系的课程中我看到无论是课本还是老师对于抑郁症的态度主要有两种：1.抑郁症是一种和大脑/神经元细胞/激素水平/神经递质（等一系列专业词汇）息息相关的复杂症状，不归我们心理管，你也不要深究；2.抑或是，抑郁症是一种多因素（包括但不限于心理-生物-社交）造成的心理障碍，我们只能教你如何从心理方面应对它，至于最终有没有治疗效果要取决与个人情况。 那假设一个人没有任何心理问题（诸如没有压力，痛苦的遭遇或者良心的谴责），那他是否仍然有可能遭受抑郁症？ 这个问题在我本科即将毕业的时候得到了一个解释，即人的大脑也不过是一架更加精密的机器罢了。于是我进入了分子神经科学研究生项目并且期待在那个地方找到答案。虽然目前关于抑郁症的研究建立在许多假说上，但能从神经科学的视角一窥心理障碍背后的神经机制无疑是一件有意思的事。 我将在这个科普项目里尽量解答 当遭遇抑郁症时发生了什么；当吃下抗抑郁药物时发生了什么 以及 抗抑郁药物有什么副作用。 免责条款，本文仅作为HCC内部交流档案发布，如遭遇抑郁症请遵循医嘱，切忌盲目自我诊断与服药。对本文产生的任何后果不负责任。除此之外本文含有大量未翻译或未恰当翻译的英文单词。  抑郁症 的 诊断标准  仔细观察上述标准，我们可以观察到一个有趣的现象，抑郁的情绪并非抑郁症的必要条件。当一个人满足第2点，即无法从活动中获得愉悦时，也可能被诊断为抑郁症。第3到第5点主要集中在描述抑郁症对于生理方面的影响，失去平衡的食欲睡眠足以对一个人的生活产生负面影响，除此之外他们常常感到生理与心理的双重疲惫，但这种疲惫似乎并不能靠休息恢复。如此长期的疲劳状态也会消磨掉抑郁症患者对工作与生活的热情，。 而从第6条开始，抑郁症的诊断标准则主要描述了抑郁症患者心理方面的特征。尤其是第8条与第9条，分别描述了动机丧失与死亡相关的念头。抑郁症患者除了被抑郁情绪占据之外最常见的是冷漠与麻木，随着症状的的加重，受影响者会逐步丧失对情绪的感知，对外界的情绪无法共鸣或者自然的反应。比如当获悉亲人离世时无法感受到悲伤，当获得奖励时难以流露出喜悦。在这种冷漠下，抑郁症患者承受的是巨大的痛苦，这种痛苦并非悲伤，而是一种连悲伤都不复存在的孤独感或空虚感。他们常常被自杀的念头所困扰并且否定自己的一切价值，这些频繁出现的念头并不是能被控制的。 自杀的念头并不是诊断抑郁症的唯一标准，事实上自杀的念头在非抑郁人群中也并不罕见，但更进一步的自杀相关行为则值得人们警惕，如制定自杀的计划，或者已经出现了自杀的尝试。重度抑郁症所导致最严重的后果往往是患者的死亡，但就目前而言，唯一能有效预测自杀行为的指标就是过去的自杀相关行为。 关于抑郁症的成因，目前学界普遍接受的说法是多因素的交互，主要是Bio-Psycho-Social 即生物-心理-社交 模型。我们将从神经科学的角度重点谈一下抑郁症的生理学基础，抑郁症虽然是心理疾病，但是其中的生物因素却常常被人忽视，关于抑郁症的早期生物学探索是基于Tennysons家族的研究，根据研究者绘制出的家族树，Tennysons家族的抑郁症状似乎和遗传有相关性，这暗示了基因在抑郁症中起到了某种作用。除此之外，在双胞胎实验中，同卵双胞胎患抑郁症的概率接近50%，远高于异卵双胞胎的10%-25%，这也说明了抑郁症状的出现遗传倾向。 注意，这里的抑郁的遗传倾向并不一定是将抑郁症状直接传递给后代，而是拥有抑郁相关基因的个体在遭遇外界压力时会表现的更加脆弱，更容易发展出抑郁症。也就意味着即使一个人有更强的抑郁倾向性，但从未受到外界刺激，那也不太可能产生抑郁症。 抑郁症 与 神经递质
神经递质是什么？是在神经之间传递信息的化学物质，主要的神经递质有 血清素serotonin，多巴胺dopamine，乙酰胆碱 acetylcholine 等。 其中影响情绪最主要的三个神经递质：血清素 serotonin，去甲肾上腺素 noradrenaline， 多巴胺 dopamine，并且它们从结构上被分类为monoamine（单胺或者一元胺）。
Monoamine hypothesis of Depression 抑郁症一元胺假说 之前提到过三个主要神经递质与生活中以下几个方面有关。从化学结构来说它们都是一元胺（Monoamine）或者单胺。每个神经递质都与一些生理或者心理方面有关联。 多巴胺 dopamine 愉悦，奖励，注意力 去甲肾上腺素 noradrenaline 压力，昼夜节律，能量 血清素 serotonin 食欲，睡眠，社交 信号是如何在神经元中传递的  神经递质从上一个神经元的突触前膜释放，并与突触后膜上的受体结合，受体与神经递质结合后改变（对于一些特定神经元是增加，另一些则是减少）firing rate。随后完成了信息传递任务的神经递质与突触后膜的受体脱离，并重新被前膜细胞吸收，等待下一次信息传递。 抗抑郁 药物 Antidepressants 抗抑郁药物按照 mechanism 可以主要分为以下几个类型。你们可以将自己服用的药物名称google一下，然后就能在下表的药品名称中找到英文名以及类型。它们如何帮助你应对抑郁症状将会在之后得到解答。  抗抑郁药作用过程
当服用抗抑郁药物后，神经递质（比如多巴胺）的数量将会迅速上升。过多的神经递质将会与相应的受体结合并使受体逐渐脱敏。如果以上这句话显得过于学术不容易理解，请想象一下你是一个爱吃蘑菇的人，但是出于某种原因你必须连续一个月吃大量的蘑菇罐头，对于大多数人而言这样的创伤经历足以使他们对蘑菇的热情消退，神经递质与受体的关系同理。 增加的神经递质将会与更多相应的受体结合，当位于raphe 的 somaticdendritic 受体的活动（也就是和神经递质结合）增加后，5-HT神经元细胞的firing rate 反而可以降低。这也意味着，倘若我们需要提高5-HT神经元细胞的firing rate则需要降低受体的数量。 当神经递质与受体结合过多时，受体数量将会逐渐下降（原理参考因纵欲过度导致的性功能障碍），而受体数量将下降的结果正如我们前文所提到的，神经元细胞中较少的5-HT受体能增加神经元细胞的firing。 当患者服用抗抑郁药物时，神经递质数量增加，而等到神经递质造成受体数量下降且firing rate上升时需要至少两到三周。这也意味着在这段时间内患者需要坚持服用药物，即使在短期内无法见效甚至抑郁情况变得更糟糕。从积极的一面来看，倘若抑郁情况在刚刚服药后变得更糟，其实恰恰印证了相应的神经递质是能够对这位患者调节症状的，在两到三周后，这个药物对减轻抑郁症状的可能性比较大。 在此提到的所有药物似乎都遵循以上的思路：如何尽可能的刺激后膜细胞。
 以上是SSRI/ SNRI/NARI/ NDRI 类药物的作用机制。 信号在神经之间大部分时间是以释放神经递质的形式传播的。当图中的serotonin（某种神经递质）从突触前膜通过胞吐释放后将会与后膜的receptor结合，信号传递完毕后，完成任务的神经递质将会从后膜中脱离，通过reuptake receptor重新填充到前膜中，为下一次的释放做准备。 当服用了SSRI/ SNRI/NARI/ NDRI 类药物后，药物分子将会封锁reuptake receptor（通过占据结合位点），这使得从前膜中释放的神经递质在完成信息传递后无法通过reuptake receptor被回收。无法被回收的神经递质只能游离在突触间隙中，并且持续刺激突触后膜（参考图中的1）。 Receptor Antagonists（受体拮抗剂）类药物的作用机制  图中的2详细描述了Receptor Antagonists（受体拮抗剂）类药物的用法。我们将首先从前膜细胞中2号标记的autoreceptor入手。 Autoreceptor则可以被前膜细胞用于监测突触间隙浓度。如果Autoreceptor能频繁的与serotonin结合，则前膜细胞会判定现在突触间隙的serotonin浓度很高，无需合成新的serotonin，只需要等待它们被回收即可。但如果使用药物抑制Autoreceptor就能够“欺骗”前膜细胞，给它们传递神经递质不足的错误信号，促使它们合成更多新的serotonin并释放。 或者另一种思路是通过服药给后膜细胞的post-synaptic receptors提供虚假信号。服用的药物将会直接替代神经递质作用在后膜并持续产生刺激。 Mono Amine Oxidase Inhibitors （MAOI）类药物的作用机制 正如我们先前提到的，血清素 serotonin，去甲肾上腺素 noradrenaline， 多巴胺 dopamine都是mono amine。这时就不得不提到MAO（Mono Amine Oxidase），这个物质将会把mono amine氧化分解掉。 想要尽可能增加神经递质的浓度就需要尽可能抑制MAO，因为它会分解mono amine。MAOI（Mono Amine Oxidase Inhibitors）就是这样的一种药物。它通过抑制MAO使得mono amine浓度上升，最终达到对后膜细胞的更强刺激。 MAOI的副作用 服用MAOI会导致tyramine（酪胺）的大量产生，并且这些酪胺将会出现在血液循环中。而酪氨将会增加血压和心脏肌肉收缩，这将会导致恶心心悸头晕头痛之类的症状。 这又叫做cheese effect（芝士效应），因为它产生的副作用与吃多了芝士导致的酪胺升高引起头痛的原理相同。 Tricyclic Antidepressants（TCA/三环 ）类药物的作用机制 TCA（三环类)药物是早期大量使用的抗抑郁药，在抗抑郁上拥有非常好的效果，直到80年代时，更有效的划时代药物SSRI出现才终结了TCA在抗抑郁药物中的独步天下。SSRI能替代TCA的原因不仅仅是因为其有更好的疗效，更重要的是SSRI的副作用相比TCA小了不是一点半点。 它的结构如上由5种药物组合，它们可以抑制noradrenaline/serotonin的再摄取，封锁钠离子通道等等。多种药物的结合会导致很多副作用，这也是为什么TCA现在不再被广泛使用的原因了。 因Alpha1引起的副作用 Alpha1在这里替代了norepinephrine（肾上腺素）与其receptor的结合。这就将导致人体缺乏肾上腺素作用，服用药物的人很有可能感到头晕，血压低，嗜睡等不适感。 因H1引起的副作用 我们可以注意到TCA中有个名为H1的部分，它是Histamine1。当它封锁了对应的receptor时往往会导致肥胖和嗜睡。这也是很多人会抱怨服用抗抑郁药时候整个人都会没精神而且变得肥胖的原因。 因M1引起的副作用 M1的全称是muscarinic。它会替代Acetylcholinergic neuron释放的神经递质choline（ACh）与M1 receptor结合。它的副作用较多，将会引起便秘，视野模糊，口干和嗜睡。 因sodium channel blocker（纳离子通道blocker）引起的副作用 这是TCA最严重的副作用。肌肉的刺激和收缩过程中需要大量的钠离子和钾离子流入流出。过度服用TCA时，过量的sodium channel blocker作用在心脏的肌肉中将会使其钠离子无法正常移动，因此导致心律失常乃至最终死亡。 而过量的sodium channel blocker作用在大脑中则会导致癫痫或休克。 Vortioxetine，下一代抗抑郁药物？ 相比SSRI，Vortioxetine能够更加精准的调节相关的神经递质，起到的效果也会更好，因此Vortioxetine被视为下一代的抗抑郁药物。 这款药物由Takeda和Lundbeck联合开发，Lundbeck公司算是把抗抑郁的精神贯彻到了公司的中文译名里了。希望这个药物尽早普及。 以上就是神经科学视角下的抑郁症科普了，对于非相关专业的同学可能需要花一些时间阅读。如果有错误的地方欢迎指正，有疑问的地方也可以一起讨论相互学习。感谢阅读 |
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