重症监护室的抗生素治疗(上）

翻译：刘炳炜  编辑：王帅

关键词

脓毒症 感染 外科ICU 抗生素耐药性 抗菌药物管理

关键点 

对危重病人来说，适当和充分地使用抗生素仍然是一个挑战。开始经验性治疗后，应在 48 至 72 小时内将抗生素降级为定向、确定性治疗。源头控制是外科患者治疗的重要组成部分。新兴技术可以帮助减轻不当使用抗生素的负担。有效的抗生素管理计划可以减少不适当的抗生素使用，还可以提高患者安全和改善临床结果。

流行病学 

在美国，每年有超过 200 万例患者和 23,000 例死亡是由抗微生物病原体引起的感染造成的，其中很大一部分发生在重症监护室 (ICU)。耐药菌感染与未感染的人相比，住院时间更长、入住 ICU 和死亡率更高。由于入住 ICU 的患者有与感染相关的高风险以及潜在的抗菌素耐药，ICU面临着在这些复杂患者中适当使用抗生素的挑战决策。我们知道，初始抗菌治疗不充分会导致结局恶化，导致即使不存在耐药的危险因素，也要在危重患者中使用广谱药物。另一方面，大约30%的抗菌药物处方是不合适的。 通常，抗生素开始用于“治疗”结果是定植或污染、非感染性生理现象（如全身炎症反应综合征）或病毒感染。使不适当开始抗菌治疗的问题更加复杂的是抗菌治疗通常使用时间过长或过于广泛。

外科 ICU (SICU) 的患者通常是在近期手术（急诊手术或之前 2-4 周内的手术）或创伤后入院的患者。 SICU 患者感染的风险最高，可能是因为感染本身就是进入 ICU 的原因。SICU患者与普通ICU患者相比，感染源不同。一项单中心研究表明，大多数 SICU 的严重脓毒症患者有腹腔感染。 此外，超过 50% 的病例曾多次感染。由于与普通ICU患者相比，感染源不同，SICU患者往往具有明显的微生物学模式。

外伤的患者代表了另一个在 SICU 中的患者群体。入住 ICU 的创伤患者中约有四分之一在住院期间发生感染。损伤引起全身炎症反应，类似于感染，这使得很难区分与损伤相关的炎症反应和感染。 因此，表现出炎症反应的创伤患者的初始治疗主要依赖于临床判断，直到获得更明确的微生物学数据。 本综述的目的是解决在危重患者感染的早期诊断和治疗与适当的抗生素管理之间取得平衡的挑战。 作者专注于诊断、经验疗法的选择、降级策略、源头控制的重要性和抗生素管理最佳实践。

诊断挑战

通常，具有感染性并发症的 SICU 患者分为 2 类：（1）因感染而进入 ICU 或（2）在 ICU期间发生感染。这两个类别都有其独特的挑战。SICU 患者感染的诊断具有挑战性，因为我们倾向于依赖的工具在许多情况下都不可靠。感染与重症患者通常会出现的全身炎症反应综合征 (SIRS) 非常相似。SICU 中的大多数患者都会对术后炎症、创伤、烧伤或其他炎症反应产生 SIRS 反应。此外，严重脓毒症患者即将出现器官功能障碍的迹象，如低血压或少尿，可能会因其他术后并发症如出血、体液丢失或复苏不足而混淆。

传统微生物检测的作用

传统的微生物学检测包括革兰氏染色和各种标本的培养、尿液分析和尿液显微镜检查、体液（例如，支气管肺泡灌洗液、腹水、脑脊液）的细胞分析以及体外药敏试验。革兰氏染色有可能有助于抗生素治疗的决策。然而，对于革兰染色的玻片制备存在担忧。各种研究表明，革兰氏染色对病原微生物的预测是有限的。此外，革兰氏染色的阴性预测也存在争议。一项针对创伤呼吸机相关性肺炎 (VAP)患者的单中心研究观察到，革兰染色上没有可见的革兰氏阳性菌对革兰氏阳性 VAP 的阴性预测值为 83%。 然而，革兰氏阴性并非如此。70% 的 VAP 存在革兰氏阴性感染，但革兰氏染色未发现。

对于疑似尿路感染的初步研究，尿常规阴性可能有助于决定不进行尿培养和/治疗可能的尿路感染。尿检阴性可以可靠地排除发热、创伤 ICU 患者的导管相关尿路感染，有助于将其转向寻找其他感染源。

从临床标本中鉴定病原体大约需要 48 至 96 小时，而药敏结果则需要另外 48 至 72 小时。 因此，临床怀疑感染时开始使用经验性抗生素，并且在结果出来前已经使用抗生素数天。在一项针对 ICU 患者的多中心研究中，50% 的经验性抗生素在没有确诊感染的情况下持续使用至少 72 小时；这代表了大量不适当的抗菌药物覆盖天数，可能导致随后产生耐药菌。

快速微生物鉴定和药敏试验

新兴技术可以通过帮助减少识别抗生素敏感性的时间以及提高识别继发于细菌感染的败血症的速度来帮助减轻不适当的抗生素使用。 根据与标本来源的接近程度和所需的分析时间，病原体鉴定和抗生素敏感性测试分析可分为 3 大类。血培养包括两步过程。第一步，在连续监测生长的情况下培养标本。 在第二步中，使用革兰氏染色显微镜和继代培养物评估阳性血培养物，以产生用于鉴定和抗生素敏感性测试的分离物。该方法前两个步骤所需的时间和资源不太适合快速诊断应用。第二类涉及从培养阳性标本中鉴定病原体。通过电离飞行时间 (MALDI-TOF) 质谱法、荧光原位杂交 (FISH) 和多重聚合酶链反应 (PCR) 进行的基质辅助激光解吸属于此类。MALDI-TOF 能够在几分钟的时间内从培养样品中识别细菌和真菌。FISH 使用特定于感兴趣病原体的荧光探针直接染色并通过显微镜或光度计监测其存在。

多重 PCR 检测可以同时针对多种具有有限抗性标记的生物体。这些方法仍然需要细菌培养作为第一步。

第三类检测旨在直接从患者样本中提供鉴定和抗生素敏感性测试，而无需最初的培养步骤。 这种检测的一个例子是样本到结果的多重 PCR 检测，它结合了 DNA 提取、嵌套多重 PCR 和 PCR 后熔解曲线分析。这种检测需要先验了解特定感染的常见病因。

经验治疗 

在等待疑似感染检查结果的同时开始抗菌治疗。 对高度怀疑感染的患者采用广泛的经验性治疗是合适的，因为使用不充分的抗生素而无法覆盖最终确定的病原体，导致 ICU 患有各种感染综合征的患者占死亡率的 39% 至 51%。

理想情况下，经验性治疗应仅持续 48 至 72 小时。 通常，外科医生面临各种临床情况：从外伤后脊椎受伤而截瘫的年轻患者因呼吸机相关性肺炎延长 ICU 住院时间到腹壁坏死性软组织感染腹壁和肠瘘的腹疝术后腹壁重建患者。外科医生和重症监护医生被要求管理适当的抗生素药物并实现源头控制。

经验性治疗方案的制定应取决于以下因素：

a．可能感染部位和可能涉及的病原体。

b．既往的抗菌素暴露和耐药的可能性。

c．疾病的严重程度

d. 药物是否可到感染部位。

e. 与抗菌治疗相关的风险。

f.当地病原和耐药情况。

在 SICU 中启动适当的经验性治疗的独特挑战是，许多患者存在耐多药 (MDR) 微生物的危险因素，而通常的经验性抗生素治疗对这些微生物效果不佳。由耐药菌引起的外科感染患病率增加，包括产广谱β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）和耐碳青霉烯酶肠杆菌科细菌（CRE）。

Seguin 及其同事发现，在住院 5 天或更长时间且之前曾接触过抗生素的患者中，38% 的感染存在 MDR，而两者均不存在时为 2%。我们应该优先识别有 MDR风险的患者。当怀疑 MDR 时，基于个别医院抗菌谱的经验性治疗可能是不够的。快速鉴定方法是检测耐多药微生物的一种潜在方法。早在采集标本 2 小时后，基于分子的技术就可识别 MRSA、耐万古霉素肠球菌或 CRE等微生物，这有助于修改经验性治疗。（未完待续）