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在临床实践中，OS和进展后的治疗结局是重要的临床决策因素。既往MONALEESA系列研究结果中，内分泌联合CDK4/6抑制剂ribociclib治疗，不仅能为患者带来OS及PFS的延长，还能够为绝经前或围绝经期HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者带来疾病进展后需要后线治疗时的持续获益，同样在接受ribociclib联合NSAI治疗的患者中，也观察到了相似的获益。2022年3月10日，国际四大医学期刊之首、美国麻省医学会《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表MONALEESA-2研究最终分析结果，报告了ribociclib＋来曲唑一线治疗HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌绝经后患者的总生存。该研究为CDK4/6抑制剂在HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的一线治疗提供了重要依据，也使得此类患者与“无化疗”时代更近一步。
该国际多中心双盲安慰剂随机对照三期临床研究于2014年1月24日～2015年3月24日从全球29个国家223家医院入组激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌绝经后患者668例，按1∶1的比例随机分为两组：瑞博西利组（334例）口服ribociclib＋来曲唑、安慰剂组（334例）口服ribociclib＋安慰剂。通过分层对数秩检验对总生存进行评定，并于400例死亡发生后根据生存曲线进行汇总，采用分层检验策略对无进展生存和总生存进行分析，以确保研究结果的有效性。 中位随访6.6年后，ribociclib组与安慰剂组相比：总死亡率：54.2% vs 65.6%（181例、219例）；总生存期：中位63.9个月 vs 51.4个月（95%置信区间：52.4～71.0、47.2～59.7）；死亡风险：减少24%（风险比：0.76；95%置信区间：0.63～0.93，双侧P=0.008）。亚组分析表明，除了拉丁美洲地区，无论其他影响因素如何，瑞博西利组都优于安慰剂组。 因此，该研究结果表明，ribociclib＋来曲唑与安慰剂＋来曲唑相比，一线治疗激素受体阳性HER2阴性晚期乳腺癌绝经后患者的总生存显著获益，中位总生存延长超过12个月！ 研究背景 激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性是转移性乳腺癌最常见的亚型，目前仍然无法治愈。细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4/6）在调节细胞周期进程中发挥关键功能，并具有已知的促进癌症生长的作用。研究显示CDK4表达增加可驱动HR阳性乳腺癌患者对内分泌治疗的抵抗。临床前研究显示，ribociclib优先抑制CDK4，并且在临床相关剂量下也显示出较高的药物浓度。CDK4/6抑制剂（ribociclib、阿贝西利和哌柏西利）的使用改善了该患者人群的无进展生存期，从而获得了FDA监管机构的批准。 然而，显著改善总生存期是晚期乳腺癌治疗的首要目标之一，此外还需维持或改善生活质量。目前，在接受一线治疗的患者中评价总生存期具有挑战性，因为该患者人群的生存期获得了延长。迄今为止，两项评价ribociclib的临床试验（包括一些接受一线治疗的患者）显示了显著的总生存期获益。在MONALEESA-7研究中，既往晚期阶段未接受过内分泌治疗但可能接受过最多一线化疗的绝经前患者，使用ribociclib联合内分泌治疗的总生存期显著长于单独内分泌治疗。此外，MONALEESA-3试验显示，一线和二线ribociclib联合氟维司群治疗的绝经后患者总生存期显著长于氟维司群单药治疗。在MONARCH 3研究（阿贝西利）和PALOMA-2研究（哌柏西利）一线治疗的相关探索中，均纳入了绝经后HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者，但尚未报告总生存期的最终数据。 研究方法 MONALEESA-2试验是一项3期试验，在绝经后HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者中评价ribociclib联合来曲唑作为一线治疗的疗效和安全性。在MONALEESA-2的主要分析和更新分析中，ribociclib 来曲唑组的无进展生存期显著长于安慰剂 来曲唑组（更新分析的中位数为25.3个月vs. 16.0个月；疾病进展或死亡的风险比为0.57；95%置信区间[CI] 0.46-0.70；P < 0.001）。在主要分析和更新分析时，总生存期数据尚不成熟。在此，报告了方案规定的总生存期（关键次要终点）最终分析的结果。 HR /HER2- ABC绝经后患者以1:1的比例随机接受ribociclib 来曲唑或安慰剂 来曲唑治疗。如果患者既往接受了CDK4/6i、化疗（CT）或ET治疗，则被排除。使用分层对数秩检验评价OS，并使用Kaplan-Meier方法进行总结。该方案规定的分析计划在400例死亡后患者中进行。 研究结果 2014年1月24日至2015年3月24日，共有668例患者被随机分配到ribociclib组（334例）或安慰剂组（334例）。在总生存期最终分析的数据截止日期，ribociclib组334例患者中的30例（9.0%）和安慰剂组334例患者中的17例（5.1%）仍在接受ribociclib 来曲唑或安慰剂 来曲唑治疗。 在所有患者中，中位随访持续时间（随机化至数据截止日期）为80个月（最短75个月）。ribociclib组试验治疗的中位暴露持续时间为20.2个月（四分位距，7.4-45.1），比无进展生存期主要分析时长7个月。安慰剂的中位暴露持续时间为14.1个月（四分位距，7.1-28.9）。 总生存期 发生400例死亡后进行总生存期的最终分析，总生存期的数据截止日期为2021年6月10日，ribociclib组334例患者中的181例（54.2%）和安慰剂组334例患者中的219例（65.6%）。治疗期间死亡，结果显示可观察到显著的总生存期获益。ribociclib组的中位总生存期为63.9个月（95% CI 52.4-71.0），安慰剂组为51.4个月（95% CI 47.2-59.7），HR= 0.76（95% CI 0.63-0.93；双侧P = 0.008）（图1）。
图1. OS曲线 ribociclib组60个月时总生存期的Kaplan–Meier估计值为52.3%（95% CI 46.5-57.7），安慰剂组为43.9%（95% CI 38.3-49.4），72个月时分别为44.2%（95% CI 38.5-49.8）和32.0%（95% CI 26.8-37.3）（表1）。同时，按患者和疾病特征、地理区域、既往治疗和转移部位定义的探索性患者亚组进行总生存期分析（图2）。在这些亚组中，ribociclib的总生存期获益与总体人群的结果一致；然而，一些亚组中的患者数量较少，导致置信区间较宽。 表1. 总生存期Kaplan-Meier估计值
图2. 不同亚组OS的探索性分析 在中止试验方案的患者中，ribociclib组304例可评估患者中的267例（87.8%）和安慰剂组317例可评估患者中的286例（90.2%）接受了后续抗肿瘤治疗（表2）。其中单独内分泌治疗是最常见的后续抗肿瘤治疗，ribociclib组32.9%的患者和安慰剂组29.0%的患者接受了内分泌治疗。与安慰剂组（109/317例患者[34.4%]）相比，ribociclib组（66/304例患者[21.7%]）在后续任何线治疗中使用CDK4/6抑制剂（包括哌柏西利、阿贝西利和ribociclib）的患者较少（表2）。因此，在对后续CDK4/6抑制剂治疗进行校正后，安慰剂组的中位总生存期估计为50.5个月（95%CI 45.0至55.4），而在主要分析中为51.4个月（95% CI 47.2-59.7）（HR= 0.73；95%CI 0.58-0.92）。 表2. 试验方案中止后患者接受的后续抗肿瘤治疗
安全性 两个试验组的安全性不良事件特征与既往报告的结果一致（表S4）。最常见的3级或4级特别关注的不良事件是中性粒细胞减少症，发生在63.8%接受ribociclib的患者和1.2%接受安慰剂的患者中。同时，ribociclib组和安慰剂组中特别关注的关键3级或4级不良事件为肝毒性（分别为14.4%和4.8%）和QT间期延长（分别为4.5%和2.1%）。ribociclib组2例患者（0.6%）和安慰剂组0例患者发生了3级间质性肺病或非感染性肺炎。ribociclib组未发生与间质性肺病或肺炎相关的4级不良事件或死亡。 讨 论 该临床试验中，与来曲唑单药一线治疗相比，加用ribociclib可显著延长绝经后HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的总生存期，死亡风险比降低24%。Kaplan–Meier分析显示，ribociclib的总生存期获益在约20个月时开始出现，并随着随访时间的延长而持续增加，表现为5年和6年的生存期。在各患者亚组中，ribociclib的总生存期获益基本一致。在较长的随访时间（中位数80个月），ribociclib组中位治疗暴露20.2个月后，未发现新的安全性信号。 同时，中止治疗后的其他治疗观察结果为我们提供了额外的见解，尤其是在延长随访超过 6.5年的临床试验中。这对于临床中CDK4/6抑制剂使用的先后是否影响生存结果方面尤其重要。在本临床试验中，尽管安慰剂组随后在任何线治疗中使用CDK4/6抑制剂的频率高于ribociclib组（34.4% vs 21.7%），但ribociclib组仍具有显著的总生存获益。此外，根据使用CDK4/6抑制剂进行后续的调整后，总生存期获益进一步增加。这些发现强调了ribociclib作为晚期乳腺癌患者前期治疗的实质性获益。 目前，PALOMA-2和MONARCH 3等其他研究中CDK4/6抑制剂作为绝经后患者一线治疗的试验尚未报告最终总生存期。MONALEESA-2试验提供的证据表明，非甾体类芳香化酶抑制剂 CDK4/6抑制剂可显著改善绝经后女性的总生存期，且HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌女性的中位生存期（63.9个月）令人印象深刻。ribociclib组的生存期超过5年，支持将ribociclib作为HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌绝经后患者的一线治疗。之前，MONALEESA-7、MONALEESA-3和MONARCH 2试验已表明，在HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的广泛人群中，加用CDK4/6抑制剂（ribociclib或阿贝西利）可显著改善总生存期，这些临床试验显示患者死亡风险分别降低29%、28%和24%，而PALOMA-3试验显示死亡风险降低19%，被认为不显著。 MONALEESA-2试验的分析结果显示，在晚期HR阳性、HER2阴性乳腺癌绝经后患者中，与安慰剂 来曲唑相比，ribociclib 来曲唑一线治疗的总生存期有显著和临床意义的差异，为12.5个月，死亡风险相对降低24%。综上所述，无论是否伴随内分泌治疗敏感、治疗线数或绝经状态如何，ribociclib的MONALEESA试验均显示了一致的总生存期获益。 Hortobagyi GN, Stemmer SM, Burris HA, et al. Overall Survival with Ribociclib plus Letrozole in Advanced Breast Cancer. N Engl J Med. 2022 Mar 10;386（10）:942-950. doi: 10.1056/NEJMoa2114663. PMID: 35263519. 排版编辑：肿瘤资讯-Jo |
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