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青霉素（盘尼西林）的发明史 阜阳市第二人民医院呼吸与危重症医学科韩明锋 青霉素的偶然发现 1928年 9月的下午，在英国伦敦圣玛丽医院的一间实验室里,细菌学家亚历山大·弗莱明发现他培养一些葡萄球菌变成了青色的霉菌。凡是培养物与青色霉菌接触的地方，黄色的葡萄球菌正在变得半透明，最后完全裂解了，培养皿中显现出干干净净的一圈。毫无疑问，青色霉菌消灭了它接触到的葡萄球菌。这种不知名的青霉菌居然对葡萄球菌有如此强烈的抑制和裂解作用.他迅速地从培养皿中刮出一点霉菌小心地放在显微镜下。他终于发现那种能使葡萄球菌逐渐溶解死亡的菌种是青霉菌。随后，他把剩下的霉菌放在一个装满培养基的罐子里继续观察。 几天后，这种特异青霉菌长成了菌落，培养汤呈淡黄色。他又惊讶地发现，不仅这种青霉菌具有强烈的杀菌作用，而且就连黄色的培养汤也有较好的杀菌能力。于是他推论，真正的杀菌物质一定是青霉菌生长过程的代谢物，他称之为青霉素。此后，在长达四年的时间里，弗莱明对这种特异青霉菌进行了全面的专门研究。结果表明：青霉菌是单株真菌，与面包或奶酪里的霉菌没有什么不同。但是青霉素却对许多能引起严重疾病的传染病菌有显著的抑制和破坏作用，而且杀菌作用极强，即使稀释一千倍，也能保持原来的杀菌力。它的另一个优点就是对人和动物的毒害极小。 青霉素的再发现 20世纪30年代，澳大利亚出生的病理学教授霍华德·弗洛里博士组织了一大批人专门研究了溶菌酶的效能。1935年，29岁的生物化学家厄思斯特·钱恩博士的加盟对溶菌酶的专门研究，使他们再次发现了细菌的抗菌作用。从而决定重点研究抗菌物质。独具慧眼的美国洛克菲勒基金会提供了这项资助。1939年钱恩等人在检索文献时，意外地发现了弗莱明10年前发表的关于青霉素的文章。他们当机立断，立刻把全部工作转到对青霉素的专门研究上来。同年，钱恩和弗洛里在牛津发现了一株青霉葡萄球菌氧化酶培养物，这一菌种同弗莱明首次发现的特异青霉一模一样。 到了年底，钱恩终于成功地分离出像玉米淀粉似的黄色青霉素粉末，并把它提纯为药剂。实验结果证明，这些黄色粉剂稀释三千万倍仍然有效。它的抗菌作用比最厉害的磺胺类药物还大 9倍，比弗莱明当初提纯的青霉素粉末的有效率还高一千倍，而且没有明显的毒性。 1940年春天，他们又进行多次动物感染实验，结果都非常令人满意。于是同年 8月，钱恩和弗洛里等人把对青霉素的重新研究的全部成果都刊登在著名的《柳叶刀》杂志上。这篇文章极大地震动了一个人，那就是青霉素的发现者弗莱明。他这10年来始终密切注视着抗菌物质的研究动态。他看到了钱恩和弗洛里的报告，心中十分欣慰，因为他们最终证实了他心中长期存在的疑虑。他立刻动身赶到牛津会见这两个人。这次会见是历史性的。弗莱明毫不犹豫地把自己培养了多年的青霉素产生菌送给了弗洛里。利用这些产生菌，钱恩等人培养出效力更大的青霉素菌株。经过一年多的辛勤努力，七、八十种病菌的试管实验和动物试验，都证明青霉素对引起多种疾病的病菌都有较大的杀伤作用。他们还提纯出一点结晶状态下的青霉素。 初显神威 1941年 2月，一位警察刮脸时划破了脸，因伤口感染而患了败血症。病人全身脓肿，体温高达华氏 105度。医生使用了当时最好的磺胺类药物，也无法阻止感染的发展。面对垂危的病人，医生都认为他活不了几天了。在这种情况下，一直在寻找机会用他们的新药——青霉素的弗洛里和钱恩向院方要求试一试。 医生同意了他们的请求。于是弗洛里和钱恩带着他们所有的青霉素来到了这个警察的病床前。他们每隔3个小时为病人注射一次青霉素。结果24小时后，不可思议的事情发生了。病人的情况稳定了。两天后，病人的体温下降，脓肿开始消退，病人自己也感觉好多了。然而，钱恩等人总共只有一茶匙青霉素。开始，医生还能从病人的小便中回收一点，但是最后连这一点都用完了。五天后，眼看病人就要复原了，可是药没有了，病情也随之恶化，结果这位警察还是死了。他们为没能挽救那位警察的生命而感到不安。但是这毕竟是一个激动人心的开端。它表明，只要有青霉素，就能有效地制止感染，而且也不会对病人产生有害的副作用。 后来，他们又在非洲战场上小规模地试用了青霉素。结果再次表明，青霉素能防治多种严重感染性疾病，控制伤口的继发性细菌感染，局部应用还可使伤口早期缝合加快愈合。经过多次实验，钱恩等人对青霉素的特性、用法和提取都积累了宝贵的经验。问题是青霉素单靠实验室提取，只能满足少数病人的需要。为了把人类从各种疾病和传染病的威胁中彻底解救出来，必须在工业上大规模生产青霉素。弗洛里等人很快认识到了这一点，开始为青霉素的工业化生产而奔忙。 青霉素的曲折命运 弗洛里等人四处奔波，希望英国的药厂能大量投产这一大有前途的新药，遗憾的是多数药厂都借口战时困难而置之不理。最后，他们带着满身的疲惫和残存的希望，远涉重洋，来到了美国。在美国，弗洛里等人终于得到了自己需要的帮助。 1941年12月美国军方宣布青霉素为优先制造的军需品。伊利诺斯州皮奥里亚的一家工厂生产了第一批青霉素。但产量少得可怜。因为青霉素的生产工艺十分复杂。直到1942年，青霉素的大规模生产才有可能。 因为：第一，人们发现了一种来源广泛又非常便宜的营养液。第二，人们在皮奥里亚的一家杂货店里腐烂的罗马甜瓜中，找到了一种叫做金菌青霉素青霉菌。这种霉菌生产速度很快。产量也比青霉葡萄球菌氧化酶高上百倍。利用这个菌种，科学家们又培养出一种产量更高的霉菌突变种。第三，人们找到了一种更为有效的培养方法——发明了一种有两层楼高的巨大的容罐，里面装上2万5千加仑营养汤，用像飞机的螺旋桨一样大的搅棒在罐中不停地搅拌，使纯净的空气源源不断地通过容器内的营养汤。这样，霉菌就不仅仅生长在营养汤的表面，而且也可以在全部营养汤内部生长。有了这三个方面的突破，青霉素的产量一下子提高了。 到1942年末，有二十余家美国公司开始大量生产青霉素。待战争结束时，产量已能满足一年治疗七百万病人的需要。 青霉素应用之初，不仅一般人对它表示怀疑，就连多数医务工作者也不相信它的药效，当感染发生时仍首选磺胺药。直到1944年，英美联军在诺曼底登陆，开始大规模地同德国法西斯作战，受伤士兵越来越多，对抗菌药物的需要尤为迫切。在这次战争中，磺胺药虽发挥了很大作用，但在医治重伤员时效果却不理想。而为数不多的青霉素填补了磺胺药的空白，显示了较大的威力。活生生的事实，使得医护人员不能不对青霉素刮目相看。 青霉素大量应用以后，许多曾经严重危害人类的疾病，诸加曾是不治之症的猩红热、化脓性咽喉炎、白喉、梅毒、淋病、以及各种结核病、败血病、、肺炎、伤寒等，都受到了有效的抑制。在全世界应用青霉数总数超过亿剂后，青霉素引起了第一例死亡。后来人们发现，多达 10%的人对青霉素有过敏反应，而且某些细菌逐渐对青霉素产生了耐药性。 青霉素的发现是人类取得的一个了不起的成就。为表彰弗莱明等人对人类作出的杰出贡献，1945年的诺贝尔医学奖授予了弗莱明、弗洛里和钱恩三人。 战时中国何以成为率先制造“青霉素”的国家 南京农业大学校长、中国微生物学家和农业教育家樊庆笙教授（1911－1998）于1940年赴美留学，取得博士学位。1944年1月，他跟随美国医药助华会，上了美军的运输船，冲破日军的层层封锁，于当年7月到达印度，又乘美军运输机，沿驼峰路线飞越喜马拉雅山回到了祖国。他随身带着刚在美国问世不久的三试管盘尼西林菌种，当时比黄金还贵重，他要用它造福祖国人民。 1944年他在昆明西山极简陋的条件下，与朱既明合作，制造出中国第一批5万单位一瓶的盘尼西林制剂，并由他审定了中国学名——青霉素。依据有二：一是形态上，这种霉株泛青黄色，所以取其“青”；二是意义上，英文中的词尾“-in”在生物学上常翻译为“素”，如维生素(Vitamin)。两者合一，终命名为“青霉素”。这个名字就这样一直使用到现在。战乱中的中国成为世界上率先制造出盘尼西林的七个国家之一(这七个国家是英、美、法、荷兰、丹麦、瑞典和中国)，这一令人瞩目的成就得到了世界的公认。抗战胜利之后，为了使青霉素早日投入批量生产，樊庆笙受聘于上海生化实验处任技正。他每周往返沪宁两地，忙完了金陵大学的课务后，又匆匆赶到上海忙于青霉素生产中最关键的环节——青霉素菌种的筛选和培育，从而为青霉素的批量生产打下了基础。樊庆笙被誉为中国的青霉素之父。１９５３年５月，中国第一批国产青霉素诞生，揭开了中国生产抗生素的历史。 |
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