专家讲堂|沈璐教授：认知障碍疾病的基本诊疗思路

目前，中国约有痴呆患者1000万，轻度认知障碍患者3100万，卒中后认知障碍患者950万，总计5000万痴呆与认知障碍人群。2019年，65岁以上痴呆人群患病率达到5.6%，农村高于城市，女性高于男性。

认知障碍是一种以认知功能下降和日常生活能力减退为核心症状的获得性智能损害综合征，分为变性性痴呆和非变性性痴呆，阿尔茨海默病（AD）是最常见的痴呆类型。变性性痴呆具有进行性加重、症状不可逆、包含种类多、临床表现及发病机制可有重叠、鉴别诊断困难等特点。痴呆是认知功能的严重阶段，对个体的社会功能、日常生活已造成明显影响。

认知障碍诊断流程图

认知障碍的诊断流程

病史询问

• 现病史采集；

• 既往史采集。

神经心理学评估

• 日常生活和社会功能；

• 精神行为症状；

• 认知功能。

血液生化检查

肝肾功能、血脂血糖、甲状腺功能、贫血四项、同型半胱氨酸、维生素全套检查、血沉及梅毒检查等。

脑影像学评估

可以明确脑萎缩部位和程度，排除脑小血管病和血管性痴呆等疾病。

脑脊液检查

• 脑脊液生化检查排除副肿瘤综合征及自身免疫性脑炎等；

• 脑脊液Aβ40、Aβ42、总tau蛋白和磷酸化tau蛋白检查。

PET检查

基因检查

对有明确家族史的痴呆病例、早发的散发性病例、特殊临床表型的病例，根据临床表型对候选基因进行筛查有助于提高检出率。

常见认知障碍相关疾病

AD是老年人中最常见的神经系统变性病，AD的临床表现有起病隐匿、情景记忆障碍、进行性智能衰退，多伴有人格改变。病理特征包括老年斑、神经元纤维缠结等。目前，AD尚无有效治疗药物，其发病过程是一个包含病理生理改变到临床症状逐步出现的连续过程，研究发现症状出现前20~30年，脑组织就已经开始出现病理改变，若能在临床前期开始进行干预，对AD患者的治疗具有重要意义。

额颞叶痴呆（FTD）是一组以进行性精神行为异常、执行功能障碍和语言损害为主要特征的痴呆症候群，发病年龄在40~80岁之间，是早发痴呆的第二位、变性痴呆的第三位原因，欧美国家发病率为每年2.7~4.0/10万，45~64岁人群总患病率为15~22/10万，无性别差异，平均生存期为6.6~11.0年。FTD约50%患者有阳性家族史，至少有10余个基因被认为与FTD发病相关。

路易体痴呆（DLB）占痴呆的5%~10%，是仅次于AD的变性性痴呆亚型，其主要临床特点为波动性认知障碍、视幻觉、帕金森综合征和快速动眼睡眠行为障碍，主要病理特征为路易小体，广泛分布于大脑皮层及脑干，DLB的病因及发病机制尚不清楚，研究证实，DLB的胆碱能及单胺能神经递质损伤可能与患者的认知障碍和锥体外系运动障碍有关。DLB的临床表现为进行性认知功能减退和痴呆、波动性认知功能障碍、快速动眼期睡眠行为障碍、反复出现的视幻觉、帕金森综合征、严重自主神经功能障碍（便秘、体位性低血压、尿失禁）及神经精神症状（妄想、淡漠、幻觉等）。

进行性核上性麻痹（PSP）是常见的帕金森叠加综合征，特征性的临床表现为垂直性核上性眼肌麻痹伴姿势不稳易跌倒。一项英国的流行病学调查结果显示PSP患病高峰年龄在70~74岁之间，在该人群中患病率约为18/10万。PSP临床分型可分为经典型PSP和变异性PSP，经典型PSP平均发病年龄为65~67岁，中位病程时间为6~8年，垂直性核上性凝视麻痹是重要特征，其他特征包括多巴胺无反应性锥体外系肌张力增高，轻度痴呆表现为情感淡漠、执行功能减退等，早期提示体征：①眼球活动速度减慢；②眼球扫视速度减慢（尤以垂直运动显著）；③视动性眼震减少或消失。

神经元核内包涵体病（NIID）是一种罕见的以中枢和外周神经系统及内脏系统嗜酸性透明包涵体为特征的多系统慢性进展性神经退行性疾病，各年龄均可发病，主要表现为认知障碍、肢体无力、感觉异常、自主神经功能障碍、共济失调、癫痫、发作性意识障碍、卒中样发作、脑炎样发作等。NIID根据发病年龄可分为婴幼儿型、青少年型和成年型，根据遗传方式可分为散发型和遗传型，根据临床特点可分为认知障碍型、肌无力型、发作性症状型及运动障碍型。成人型NIID临床症状中，认知功能障碍常为首发和主要症状，发生率为36%~93%。记忆力下降为NIID患者最常见的认知功能障碍表现形式，部分患者以性格改变或精神行为异常为首发，呈慢性进行性病程，并逐渐出现日常生活能力下降。部分患者在疾病进展过程中出现注意力不集中、执行功能下降等，极少数患者可出现命名困难、表达不流畅言语障碍。

亨廷顿舞蹈病（HD）是一种常染色体显性遗传神经退行性疾病，典型症状包括舞蹈样症状、认知障碍和精神障碍，平均发病年龄为40岁，青少年（＜20岁）和老年（＞70岁）也有发病，发病后生存期为15~20年。青少年起病的HD表现出与成人起病者不同的临床特点，舞蹈样症状可不占主导，甚至不出现，运动症状多为肌张力失常、肌阵挛、肌强直、构音障碍和共济失调，可发生癫痫。

AD治疗原则

1.改善患者认知功能障碍，控制患者精神行为异常，提高患者日常生活能力，可为AD患者带来更大临床获益；

2.积极干预AD危险因素，如防治抑郁、戒烟、避免听力丧失、稳定血压、调整血糖等，对减少和延缓AD发生具有重要意义；

3.选择合理的药物治疗，所有药物均应低剂量起始，逐渐滴定至推荐的有效剂量或维持剂量，改善认知的药物应足量、足疗程及联合用药，抗精神病药物一般小剂量短期使用；

4.非药物治疗作为药物治疗的有效补充，部分非药物治疗甚至还可以延缓AD进展。

PSP的治疗

• 目前尚无被批准的可有效治疗PSP患者的药物；

• 主要是以对症治疗为主，并不能预防疾病、延缓病程或改善预后；

• 药物治疗：左旋多巴和金刚烷胺有助于控制某些表型早期的运动症状，多奈哌齐和美金刚用于缓解认知障碍，抗精神病药有助于精神行为异常，人造眼泪的定期给药有利于改善干眼症；

• 对脸板肌肉注射肉毒毒素有助于缓解眼睑痉挛和眼睑闭合不全，DBS手术尚无明确证据可用于治疗PSP；

• 物理康复治疗对PSP的临床症状具有一定的改善作用；

• 其他方面可联合吞咽和语言治疗师、营养师、物理治疗师、心理学治疗师、姑息治疗小组和职业治疗师等多学科团队治疗。

DLB治疗

• 目前尚无针对DLB的药物获批，目前的治疗主要是对症治疗；

• 认知症状：胆碱酯酶抑制剂（首选多奈哌齐、他克林）、美金刚（目前证据不足）；

• 行为异常：抗抑郁药物、非典型抗精神病药物；

• 精神症状：喹硫平、奥氮平（糖尿病推荐）、利培酮、阿立哌唑；

• 运动症状：卡比多巴、左旋多巴；

• 睡眠障碍：褪黑素、氯硝西泮、喹硫平；

• 波动性病程：莫达非尼；

• 自主神经障碍：氟氢可的松、米多君、屈昔多巴、曲司氯铵。

FTD的治疗

• 目前尚无被批准的可有效治疗FTD患者的药物；

• 主要是以对症治疗为主，并不能预防疾病、减慢病程或者改善预后；

• 胆碱酯酶抑制剂治疗可能导致FTD精神症状恶化，尤其是脱抑制，美金刚可改善 FTD的精神症状（小样本研究）；

• 对于精神行为异常的FTD患者可选用5-羟色胺再摄取抑制剂和非经典抗精神病药物；

• 针对FTD的病理性tau蛋白沉积，有研究提出可研制靶向tau的抗体或相关疫苗；

• 针对C9orf72的异常扩增，有研究指出可研制出反义寡核苷酸以降低具有潜在毒性的mRNA的浓度；

• 针对GRN突变携带者，相关的研究试图通过生物分子增强GRN的含量来减缓神经变性的进展。