|
*仅供医学专业人士阅读参考 
近期瑞士的一名儿科医生无意间发现了一例特殊的反弹案例可能给大家解惑了~ 导读 治疗婴幼儿复杂型或者高危型血管瘤的一线方案为口服盐酸普萘洛尔，这在国内外业界同行间得到一致认可，并写入治疗指南，足可见其重要的江湖地位。
但经常有文章报道有些孩子停药后会反弹，很多学者做了各种研究希望找到原因，可至今没有可信的理论出现。不仅如此，至今也不知道为什么盐酸普萘洛尔这种治疗心血管的药物可以治疗婴幼儿血管瘤。 为了解决此现象，大家不得不重新再次用药，或者延长用药时间。近期瑞士的一名儿科医生无意间发现了一例特殊的反弹案例可能给大家解惑了，就如法国医生Léauté-Labrèze发现口服盐酸普萘洛尔治疗血管瘤一样无心插柳柳成荫。 咱们就解析这个有趣的案例吧。
首先咱们复习一下有关婴儿血管瘤（IH）的知识，这是婴儿期最常见的软组织肿瘤，发病率在3%到10%之间。虽然是瘤，但不要闻瘤色变，它们本质上是良性的，而且会自发消退。这种特性讨人喜欢，要是所有的瘤都这样就好了。 据估计仍有约15%的瘤体是高风险类型，即有毁容、功能障碍等可能，因此需要及时治疗。 由于它好发于女孩，头面颈部为主，何况爱美是每个女孩的天性，所以尽管良性，能消退，但仍有影响美貌的风险。这足以让平时长一颗痘痘都如临大敌，想尽办法除痘的小仙女们忧心忡忡。另外几十年来，口服激素是IH的主要治疗方法。然而，由于风险/收益比较差，大多数IH未能通过该方式得到治疗。在08年意外发现普萘洛尔后，其治疗在世界范围内发生了革命性的转变[1,2]。接着咱们再谈谈盐酸普萘洛尔这个药，说明书是这样写的，主要成分普萘洛尔。化学名称为1-异丙胺基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐。其结构式为：1.药理作用是：普萘洛尔为非选择性竞争抑制肾上腺素β受体阻滞剂。作为二级预防，降低心肌梗死死亡率。 高血压（单独或与其它抗高血压药合用）。 劳力型心绞痛。 控制室上性快速心律失常、室性心律失常，特别是与儿茶酚胺有关或洋地黄引起心律失常。可用于洋地黄疗效不佳的房扑、房颤心室率的控制，也可用于顽固性期前收缩，改善患者的症状。 减低肥厚型心肌病流出道压差，减轻心绞痛、心悸与昏厥等症状。 配合α受体阻滞剂用于嗜铬细胞瘤病人控制心动过速。 用于控制甲状腺机能亢进症的心率过快，也可用于治疗甲状腺危象。
到此，适应证结束了，对，我反复核查没有其他适应证了，尤其没有血管瘤这一项。那么这个药和婴儿血管瘤八竿子打不着啊，怎么能用来治疗呢？可就这么神奇，这个老药新用被法国医生发现并用在了血管瘤，而且相关药物也经批准上市出售了。我讲讲这个药的发现经过吧，满足大家的好奇心，这篇文章被发表在2008年《新英格兰医学杂志》上，这期刊是多少医生梦寐以求希望发表自己临床案例经验与同行分享交流的顶级神刊啊，一句话很权威。据说是这个法国医生治疗合并有心血管疾病的血管瘤患儿时，无意间发现本来治疗心血管疾病的药物盐酸普萘洛尔，同时有帮助血管瘤消退的作用，从此开启了新的治疗时代，至今已成为治疗「神药」。2.抑制血管内皮生长因子及成纤维细胞生长因子的表达;4.普萘洛尔能促进瘤体中内皮祖细胞向成熟内皮细胞的转化。盐酸普萘洛尔虽然有效，但仍有不良反应可能，例如引起低血糖，心动过缓等[3,4]，但好在收益大于风险，同时风险可以掌控，目前该药物仍是高危和复杂血管瘤的一线用药。另外，经过数十年的临床应用，发现有一部分患儿有耐药或停药后瘤体复发的现象发生，反弹率高达25%[5]，具体原因仍在研究。瑞士的Nicole Knöpfel医学博士遇到一例患儿，她的病程变化及用药值得思考。这是一个26周出生的早产双胞胎婴儿，出生体重860克。体格检查发现她的左肩有一个2.0cm×2.0cm×0.8cm的局灶性血管瘤（图A），判断类型为婴幼儿血管瘤。A：生后9周血管瘤；B：生后19月停用盐酸普萘洛尔；C：生后26月静脉使用沙丁胺醇；D：生后28 月因其早产住院监护，在35周时，医生决定在监测心率和血压的情况下，开始以每天2mg/kg的剂量让其服用普萘洛尔，每天服用3次。在治疗的前3个月内IH的颜色迅速消退和体积缩小，治疗十分有效，就继续维持剂量持续治疗长达10个月，经过总共14个月的治疗后停止用药，最终瘤体消退效果明显（图B）。在孩子26个月大时，因患有严重阻塞性支气管炎急性发作伴呼吸衰竭而住进医院的ICU。她接受了连续5天的静脉输注沙丁胺醇（2μg/kg/分钟）、甲基强的松龙（2 mg/kg/天）和异丙托溴铵吸入（125μg，每天3次）治疗，并机械辅助通气治疗5天。期间发现静脉注射沙丁胺醇后24小时内，观察到瘤体显著发红和显著肿胀（图C）。这些变化在静脉输注沙丁胺醇和甲基强的松龙治疗的4天内持续存在，并在改用沙丁胺醇吸入治疗后的随后几天有所减少。此次治疗2个月后对IH的重新评估再次显示有残留发红的扁平病灶（图D）。在这个案例中，硫酸沙丁胺醇注射液引起了作者的注意，咱们再认真学习一下药物说明书：1.药理作用：本品为选择性β2-受体激动剂，能选择性激动支气管平滑肌的β2-受体，有较强的支气管扩张作用。2.适应证：用于治疗支气管哮喘或喘息型支气管炎等伴有支气管痉挛的呼吸道疾病。不知道大家发现没，盐酸普萘洛尔和硫酸沙丁胺醇一个是受体抑制剂，一个是受体激动剂，既然普萘洛尔能消退血管瘤，那么会不会是硫酸沙丁胺醇让其复发的呢？在这个案例中，普萘洛尔治疗已在10个月前停止，并且在运用沙丁胺醇后24小时内立即出现快速且明显的瘤体反弹，考虑到二者药理作用相反，于是推测这两个事件之间存在可能的因果关系。无独有偶，小编在日常工作中也遇到一例类似的患儿，该患儿因肺部感染住院治疗，入院前胸壁血管瘤经过口服普萘洛尔治疗处于基本消退阶段，家属描述看不到红色斑片皮损，消退至少90%以上。入院后因患儿肺部感染重，喘息，停用普萘洛尔，加用口服平喘药物盐酸丙卡特罗片，于是原消退的瘤体快速出现发红，经皮肤科会诊后考虑复发。于是我们再来学习一下这个药物的说明书。2.药理作用：本品为β2受体激动剂，对支气管平滑肌的β2，肾上腺素受体有较高的选择性，从而起到舒张支气管平滑肌的作用，还具有一定的抗过敏和促进呼吸道纤毛运动作用。看到没，又是β2受体激动剂，所以再一次让我们怀疑会不会瘤体复发与此有关呢？沙丁胺醇和其他类似的药物被广泛用于幼儿治疗急性支气管痉挛，这种现象应该很普遍。虽然不清楚二者之间的明确关系，但提醒我们需要警惕这种现象。这些临床现象已经引起临床医生和科研工作的关注。除此之外，通过这个案例的分享，主要是想告知患有婴幼儿血管瘤的孩子家长，如果遇到孩子需要使用平喘的药物，多个心眼，看看是否与孩子治疗血管瘤的药物普萘洛尔有相反的药理作用，与医生及时沟通，选择恰当的治疗方案。[1]Léauté-Labrèze C, Dumas de la Roque E, Hubiche T, et al. Propranolol for severe hemangiomas of infancy. N Engl J Med, 2008, 358(24): 2649-2651.10.1056/NEJMc0708819. [2]Knöpfel N, Oesch V, Theiler M, et al. Rebound of Involuted Infantile Hemangioma After Administration of Salbutamol. Pediatrics, 2020,145(3).10.1542/peds.2019-1942.[3]Rodríguez Bandera AI, Sebaratnam DF, Wargon O, et al. Infantile hemangioma. Part 1: Epidemiology, pathogenesis, clinical presentation and assessment. J Am Acad Dermatol, 2021, 85(6):1379-1392.10.1016/j.jaad.2021.08.019.
[4]Sebaratnam D, Rodríguez Bandera AI, Wong LF, et al. Infantile hemangioma. Part 2: Management. J Am Acad Dermatol,2021.10.1016/j.jaad.2021.08.020.[5]Shah SD, Baselga E, McCuaig C, et al. Rebound Growth of Infantile Hemangiomas After Propranolol Therapy. Pediatrics, 2016,137(4).10.1542/peds.2015-1754.
|
