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同情用药：Tazemetostat

原研公司：Epizyme

商品名：TAZVERIK®

通用名：tazemetostat

英文名：Tazemetostat hydrobromide 

中文名：他泽司他

规格：200mg*240

作用机制：口服小分子EZH2抑制剂，INI1的缺失会导致EZH2活性或表达异常，且产生致癌依赖性，tazemetostat则是甲基转移酶EZH2和一些EZH2功能获得性突变的抑制剂，从而治疗上皮样肉瘤。

药物发展历程

2016年，FDA接受tazemetostat应用研究

2016年6月，在淋巴瘤生物学会议上，报告了非霍奇金淋巴瘤早期全球实验数据

2018年，表皮样肉瘤二期临床阳性数据

2019年，递交NDA

2020年1月23日，美国FDA批准了肉瘤新药 tazemetostat，用于治疗不适合手术的、转移性或局部晚期上皮样肉瘤患者

2020年6月18日，FDA加速批准tazemetostat用于治疗复发/难治性滤泡性淋巴瘤，适应症为EZH2突变且既往接受至少两种系统治疗，或复发/难治性滤泡性淋巴瘤且无其他替代治疗选择的成年患者。此外，tazemetostat还正在开发用于治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤、前列腺癌和卵巢癌。

2021年06月24日，日本厚生劳动省（MHLW）已批准Tazverik（tazemetostat，200mg片剂），用于治疗复发或难治性EZH2基因突变阳性滤泡性淋巴瘤（FL）患者，该药仅限于标准治疗不适用的情况下使用。

2021年8月9日，和黄医药与Epizyme公司宣布开展合作，和黄医药获得TAZVERIK®(tazemetostat)在大中华区（包括中国大陆、香港、澳门和台湾）的研究、开发、生产以及商业化权益。

已有三批利用靶向表观遗传靶点的药物问世。

1、是非特异性的表观遗传小分子药物，包括DNA甲基化抑制剂——Vidaza(5-azacytidine)和Dacogen(decitabine)。

2、是比较之前更为有效的抑制组蛋白乙酰化水平异常的HDAC抑制剂，包括Zolinza (vorinostat)、Chromadax（romidepsin）和爱谱沙 (西达本胺)等药物。

3、是具有较强选择性IDH抑制剂和EZH2抑制剂，包括Idhifa (enasidenib),和 Tazemetostat等药物。

一些主要研究

tazemetostat的研究着力于3个方向：

1、是与PD1/PDL1抑制剂联合，用弥漫大B细胞淋巴瘤（于DLBCL）和非小细胞肺癌（NSCLC）；

2、是组合疗法针对于DLBCL；

3、是单药针对DLBCL、滤泡性淋巴瘤（FL）和INI1阴性实体肿瘤等。

一、研究EZH-202

EZH-202是一项单臂、多队列、多中心试验，招募的是经过组织学确诊的转移性或局部晚期上皮样肉瘤患者，入组的患者要求是IN1缺失携带者。共招募患者62名，所有患者每天两次口服 TAZVERIK 800mg，直至疾病进展或出现不可接受的毒性，每8周对患者进行一次肿瘤反应评估。

试验主要研究终点是客观缓解率（ORR），缓解持续时间（DoR）。中位随访时间为14个月。

患者基线特征：62名患者中，中位年龄34岁（16—79岁）；63%男性；76%白人；11%亚洲人；44%为近端型；92% ECOG评分为0或1；8% ECOG评分为2；77%之前接受过手术；61%之前接受过系统性化疗。

试验结果显示，所有患者ORR为15%，其中完全反应（CR）为1.6%；部分反应（PR）为13%；DoR≥6个月的患者比例为67%。

二、2021年第112届美国癌症研究协会（AACR）年会上证实了获批的BTK抑制剂泽布替尼与tazemetostat具有协同作用，表明在MINO细胞系来源的异种移植MCL鼠模型中，与单药治疗相比，tazemetostat与泽布替尼联合治疗可显著延迟肿瘤生长。

研究还发现，在对一种或多种标准治疗药物（包括BTK抑制）复发或难治的MCL患者中，tazemetostat在体外可诱导抗增殖作用。

经过研究人员讨论，tazemetostat治疗（单药或联合BTK抑制剂）或成为BTK抑制剂治疗后R/R MCL人群的潜在治疗选择。

参考文献：

2021AACR摘要号1161：EZH2 inhibitor tazemetostat demonstratesactivity in preclinical models of Bruton’s tyrosine kinase inhibitor-resistantrelapsed/refractory mantle cell lymphoma

三、tazemetostat治疗复发或难治性滤泡性淋巴瘤：一项开放性、单臂、多中心、II期临床试验

入组标准：成人（≥18岁）；组织学确认为滤泡性淋巴瘤（1、2、3a或3b级）且复发或对两种或更多种系统治疗均无效；ECOG评分为0-2 ；具有足够的肿瘤组织用于EZH2突变状态的测试。
患者按EZH2状态分类：突变型（EZH2mut）或野生型（EZH2WT）。连续28天每天口服两次tazemetostat 800 mg。主要终点是根据独立放射学委员会评估的2007年国际工作组非霍奇金淋巴瘤标准的客观缓解率。对接受一剂或更多剂量的tazemetostat的患者进行活性和安全性分析。

入组99例患者中，45例为EZH2mut，54例为EZH2WT。EZH2mut组的中位随访时间为22.0个月(IQR 12.0-26.7)，EZH2WT组的中位随访时间为35.9个月(IQR 24.9-40.5)。EZH2mut组和EZH2WT组的ORR分别为69%（95%CI 53-82）和35%（95%CI 23-49），包括EZH2mut组中6例(13%)患者和EZH2WT组中2例(4%)患者达到完全缓解。EZH2mut组中44例(44/45, 98%)和EZH2WT组中35例(35/54, 65%)肿瘤体积缩小。EZH2mut组(n=31)和EZH2WT组(n=19)的中位缓解持续时间为10.9个月（95% CI 7.2-NE）vs 13.0个月（95% CI 5.2-NE）；EZH2mut组和EZH2WT组的中位PFS分别为13.8个月（95%CI 10.7-22.0）vs11.1月（95%CI 3.7-14.6）；EZH2mut组8例死亡，EZH2WT组21例死亡，两组均未达到中位OS。

在所有患者中，治疗相关的3级以上不良反应事件包括血小板减少(3例)、中性粒细胞减少(3例])和贫血(2例)，4例(4%)报告了严重的治疗相关不良事件。无治疗相关死亡病例。

参考资料：

 Lancet Oncol. Tazemetostat for patients with relapsed or refractory follicular lymphoma: an open-label, single-arm, multicentre, phase 2 trial.2020 Nov;21(11):1433-1442. doi: 10.1016/S1470 2045(20)30441-1.

四、tazemetostat联合R²方案（即瑞复美+利妥昔单抗）治疗二线滤泡性淋巴瘤的全球注册性研究（EZH-302研究）

五、在研 恒瑞：SHR2554片是一种EZH2抑制剂。I期临床评估SHR2554单药口服给药在复发/难治成熟淋巴细胞肿瘤患者中的安全性和耐受性，以确定最大耐受剂量（MTD）和推荐II期临床研究的使用剂量（RP2D）。

http://www./clinicaltrials.searchlistdetail.dhtml#collapseTwo

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