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HER2作为非小细胞肺癌 (NSCLC) 的少见突变驱动基因，其致癌形式有3种：基因突变、基因扩增、HER2蛋白过表达。HER2基因突变和基因扩增在NSCLC中约分别占1.6%-3%和2%-4%。而HER2纷繁复杂的各类突变亚型中，最常见的为激酶区第20号外显子插入突变,尤以A775_G776insYVMA (等同于Y772_A775dup) 4联氨基酸插入最为常见。国际大量文献研究已表明，携带HER2突变的NSCLC预后不佳，一线或二线治疗的中位无进展生存期（PFS）仅为4.9-5.9个月，而中位总生存期（OS）仅为9.9-10.7个月。 NSCLC中HER2突变绝大部分为20号外显子插入，且A775_G776insYVMA为主流插入亚型。由于该特殊亚型的形成，插入的YVMA4联氨基酸侧链改变了HER2蛋白质的二级结构，且由于插入突变形成后所造成的空间位阻及药物结合口袋的受挤压变窄，现临床上熟知应用的HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)如阿法替尼、达克替尼、来那替尼等均对此突变难以奏效，客观缓解率（ORR）仅为7.7%-12%，中位PFS也仅有2.9-5.5个月，且药物所致腹泻、皮疹等副作用明显。由于HER2突变在肺癌中的异质性与乳腺癌、胃癌中明显不同（肺癌中绝大部分为靶向原发耐药的20号外显子插入突变，其余实体瘤多为HER2基因扩增或蛋白过表达），且由于肺癌中HER2使用TKI靶向治疗效果差，目前不推荐TKI靶向治疗作为HER2的一线治疗。目前NSCLC中，针对HER2的一线治疗在中国依旧为含铂方案化疗±抗血管生成治疗， 而抗HER2 TKI靶向治疗目前均集中在二线或后线的临床试验中。 驱动基因野生型晚期NSCLC患者，目前标准一线治疗方案为免疫检查点抑制剂±含铂化疗；而对于合并EGFR/ALK敏感基因突变的NSCLC患者，多项临床试验表明免疫治疗效果不佳，故此类患者一线治疗为TKI靶向治疗，不推荐免疫检查点抑制剂。在TKI治疗进展后，免疫检查点抑制剂联合化疗或抗血管生成治疗方案可为后线治疗选择。而对于NSCLC中合并HER2突变的患者来说，一线治疗方案除了目前标准的单纯化疗及化疗+抗血管生成联合治疗外，化疗+免疫检查点抑制剂的疗效如何，目前世界缺乏相关专题研究；且NSCLC中HER2驱动突变对PD-1为代表的免疫检查点抑制剂疗效如何，也是需要回答的问题。 2022年初，来自国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科王燕教授、杨广建博士少见突变研究团队对HER2突变NSCLC患者一线化疗的最佳联合策略做了深入研究与对比，相关最新POLISH研究发表于国际权威杂志《Therapeutic Advances in Medical Oncology》 （IF：8.168），研究详细分类了中国293例NSCLC患者HER2突变分子亚型及其共存突变情况，基于210例HER2扩增/突变晚期NSCLC患者的真实世界疗效数据，对比了一线化疗+免疫对比化疗+抗血管及单纯化疗的疗效，从机制上解释了此类患者一线免疫治疗效果不佳的可能原因，为数年来中国肺癌HER2免疫治疗疗效临床之争给出了科学的回复。 POLISH研究一共回顾性纳入了293例中国IV期转移性NSCLC患者，所有患者均接受过一线治疗，且在一线治疗前通过二代基因测序（NGS）检测确认携带HER2基因突变或基因扩增（HER2拷贝≥3.62），相关PD-L1蛋白表达情况通过Dako 22C3抗体检测确认。293例患者均为肺腺癌，其中76例接受了一线抗HER2靶向治疗，2例为抗血管生成单药治疗，4例接受了PD-1抑制剂单药或联合抗血管生成治疗，1例患者仅在接受1周期化疗+抗血管治疗后停止治疗而失访。最终共210例患者纳入一线化疗及其联合方案的疗效分析集。 除了NGS检测出12例原发性HER2扩增（4.0%）外，研究还一共报道了37种形形色色的HER2突变亚型，包括16种插入突变，位于HER2不同功能区、不同外显子的19种错义突变（11.6%）和2种缺失突变。如前所述，HER2突变中以20号外显子插入最为常见（共246例患者，占83.9%），而其中以A775_G776insYVMA为主流插入亚型（共166例患者，占56.7%），其次为G776delinsVC (共30例患者，占10.2%)、P780_Y781insGSP (等同于G778_P780dup,共29例患者，占9.8%)以及其他类型少见插入（21例患者，占7.2%）。此外，3例患者确认为20号外显子插入突变合并HER2错义突变（G778dup+G776S, P780_Y781insGSP+L785F, A775_G776insYVMA+S783A）, 3例患者为A775_G776insYVMA插入突变同时合并原发性HER2扩增。
210例患者的疗效分析集中，83例为一线单纯化疗（C组，39.5%），81例为一线化疗+抗血管生成治疗 （C+A组，38.6%），46例为一线化疗+免疫治疗（C+I，21.9%）。71例患者（33.8%）存在可分析PD-L1 TPS检测信息，17.6%PD-L1表达阴性 (TPS＜1%），11.0%PD-L1低表达 （1≤TPS＜50%），仅有5.2%（11例）PD-L1高表达（TPS≥50%）。48例患者（22.9%）存在TMB检测信息，其中15.2%为低TMB (＜10Muts/Mb），2.9%为高TMB（＞10Muts/Mb）。 研究发现，一线单纯化疗组85.5%的患者采用了培美曲塞+铂类方案，客观缓解率ORR为16.9%，疾病控制率(DCR) 为89.2%，中位PFS为4.03个月，中位OS为31.67个月。相比之下，化疗+抗血管联合治疗组85.2%的患者接受了培美曲塞+铂类+贝伐珠单抗方案，ORR为23.8%，DCR为91.3%， 中位PFS为5.63个月，中位OS为36.27个月。化疗+免疫联合治疗组几乎所有患者均采用PD-1抑制剂（97.8%），ORR为28.9%，DCR为80.0%，中位PFS为5.2个月，而中位OS未成熟（至末次随访时间，仅出现2例死亡事件）。对比发现，一线化疗+抗血管联合治疗较单纯化疗，明显提高了PFS获益（中位，5.63 vs. 4.03个月，HR=0.64, P=0.006）,而一线化疗+免疫联合治疗对比单纯化疗，未见PFS统计学差异（中位，5.20 vs. 4.03， HR=0.77, P=0.20）, 且一线化疗+抗血管联合治疗和化疗+免疫联合治疗，亦未见PFS统计学差异（5.63 vs. 5.20, HR=0.84, P=0.37）。OS上看，未见一线化疗+抗血管治疗组与单纯化疗组间存在统计学差异（36.27 vs. 31.67, HR=1.07, P=0.80）。
按照PD-L1蛋白表达情况，PD-L1阴性患者一线化疗+免疫治疗的ORR为20%（1/5），中位PFS为7.67个月；而对于PD-L1低表达人群， ORR为18.2% （2/11）,中位PFS为2.8个月；3例PD-L1高表达患者，只有1例疗效PR，PFS为2.33个月，另1例疗效SD，PFS为7.9个月，另一位原发耐药进展，PFS仅为1.27个月。而对于1例高TMB患者（12.7Muts/Mb）,对一线化疗+免疫原发耐药，PFS仅为1.27个月；而2例疗效为PR的患者，TMB分别为0和4.8， PFS分别为5.97及7.67个月。此外，POLISH研究还首次全面详细总结了世界上关于HER2突变NSCLC一线化疗及免疫治疗的疗效记录（下表）。
此外，研究利用101例患者（48.1%）基线治疗前大panel NGS检测数据，发现并列举了10个与HER2共存的突变基因。其中，TP53作为共突变基因最为常见，约占70.3%。 此外，26.7%的患者存在细胞周期增殖通路异常，包含CDKN2A, MDM2, MDM4, CDK4, CDK12, CCNE1, CCND1, RB1；13.9%的患者存在PI3K/AKT通路异常，包含AKT1, AKT2, PIK3CA, PTEN。通过KEGG生信分析，研究发现了多条和HER2共存的信号转导通路，其中泛肿瘤通路、PI3K/AKT及细胞周期增殖通路占了绝大部分；一些介导HER2突变治疗耐药的通路也被检查发现，如microRNA、MAPK、HIF-1、ERBB等。
最后，基于KEGG分析及HER2共突变检测情况，综合世界上HER2免疫治疗的临床数据，POLISH研究者给出了HER2免疫治疗效果不佳的可能推测。临床前研究表明HER2扩增可抑制先天免疫激活剂TANK结合激酶1 (TBK1)的磷酸化，进而阻止固有免疫应答STING通路的活化；而STING通路在免疫应答刺激分子I型、II型干扰素的产生及发挥功能过程中极为重要。PI3K/AKT通路的上调活化在HER2突变/扩增的NSCLC及其他实体瘤中较为常见，本研究中也观察到了这一现象。HER2突变的NSCLC中，活化的PI3K/AKT通路以及microRNA和细胞周期增殖通路可能共同作用并最终诱导了对免疫检查点抑制剂耐药。一方面，HER2突变/扩增可强效激活下游的MAPK信号转导通路，另一方面，HER2还可刺激PI3K/AKT旁路的活化，尤其活化的AKT1可削弱TBK1磷酸化进而抑制干扰素调节因子-3 (IRF3)的表达，最终干扰正常STING通路介导的抗肿瘤免疫响应。
POLISH研究探讨了HER2突变NSCLC一线化疗联合的最佳策略，从中国真实世界中提供了深入、细致、科学的研究视角，对于后续HER2突变NSCLC的研究具有重要意义。我们可以看出，对于HER2突变/扩增的晚期NSCLC患者，相比于传统单纯化疗，一线化疗联合抗血管生成治疗可使其生存获益。而一线化疗联合免疫检查点抑制剂，对比单纯化疗，未看到明显生存获益。了解NSCLC中HER2通路的分子生物学特征及其共存活化通路的改变以及HER2突变肿瘤的免疫微环境，对于理解HER2与免疫治疗疗效的关系，或是将来开发HER2靶向-免疫共同治疗的策略，有着重要意义。 _________ 肺腾病友群 _________ 作者与参考文献
原文：Yang G, Yang Y, Liu R, Li W, Xu H, Hao X, Li J, Xing P, Zhang S, Ai X, Xu F, Wang Y. First-line immunotherapy or angiogenesis inhibitor plus chemotherapy for HER2-altered NSCLC: a retrospective real-world POLISH study. Ther Adv Med Oncol. 2022; 14:17588359221082339. doi: 10.1177/17588359221082339. PMID: 35251321 _________ |
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