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随着两大PD-1单抗相继登陆中国大陆，很多肺癌患者都关心如果有基因突变还能不能接受免疫治疗呢？这个问题的答案可以一句话总结：单药疗效不高，但具体情况具体分析。 因为肺癌是非常复杂的疾病，所以不能简单地说“能”还是“不能”，要结合患者自身的状况。那有基因突变患者的免疫治疗具体到底是怎样呢？我们根据最近的大量研究为患者朋友慢慢来分析。 说到基因突变，那到底是指哪些基因突变呢？目前大部分的研究其实是涉及非小细胞肺癌（NSCLC）的最主流的敏感突变，即EGFR 19del、L858R突变和ALK重排，我们也会重点分析这些突变的免疫治疗。当然非小细胞肺癌里面还有很多其他突变，比如ROS1、BRAF、MET，这些相对少见的突变的免疫治疗，我们后面也会涉及这些突变的免疫治疗。 那么我们说的免疫治疗又是指什么呢？目前（2018年）临床上肺癌的免疫治疗主要是免疫检查点抑制剂（ICI），更狭义地说就是各种PD-1/PD-L1单抗。 局部晚期患者可以接受免疫治疗 肺癌是一种复杂的疾病，分期不一样治疗方案也不一样，这里说的局部晚期，也就是不可手术的III期患者，这些患者的肿瘤没有远处转移，但因为肿瘤的大小和位置的关系无法手术。这些患者以往的标准治疗方案是同步放化疗，5年生存率大约15%。2017年的ESMO大会上报道的一个很重要的PACIFIC研究，其研究结果改变了这类患者的治疗局面。 PACIFIC研究纳入713例局部晚期NSCLC患者，随机接受12个月安慰剂或Durvalumab治疗，这些患者接受含铂化疗及同步放疗后疾病均受到控制，Durvalumab是一种PD-L1单抗。PACIFIC研究的结果显示Durvalumab治疗12个月，相比安慰剂，肿瘤再次长大的时间晚了11.2个月，中位无进展生存期（PFS）达到16.8个月，安慰剂的中位PFS只有5.6 月，而既往研究显示局部晚期NSCLC同步放化疗的总生存期也就只有20个月左右而已。 值得注意的是PACIFIC研究也纳入了EGFR突变阳性患者，这些患者同步放化疗后接受Durvalumab治疗同样有获益，只不过获益不像EGFR突变阴性患者那样显著。 上图的数据点越偏向左边Durvalumab治疗获益越大，留意EGFR mutation Positve（EGFR阳性）的数据点相对Negeive（阴性）靠右。 虽然EGFR突变阳性患者的获益没那么显著，但是美国FDA仍然批准Durvalumab治疗那些接受含铂同步放化疗后疾病没有恶化的不可手术的III期NSCLC患者，没有排除有基因突变的患者。 晚期患者不推荐一线免疫治疗 晚期就是IV期，即肿瘤已经有远处转移。一线治疗是指晚期患者初始接受的全身性治疗方案。目前（2018年）没有任何一个一线免疫治疗方案被批准用于治疗有EGFR突变或ALK重排的NSCLC患者。即使PD-L1强阳性患者接受免疫治疗的疗效仍然不佳。 在一个帕博利珠单抗（一种PD-1单抗，俗称的K药）一线治疗EGFR突变NSCLC的II期临床研究中，73%的受试患者PD-L1≥50%，属于强阳性，但在这个研究中帕博利珠单抗的客观缓解率几乎为0！而在过往研究中PD-L1强阳性且EGFR突变阴性的患者接受帕博利珠单抗的客观缓解率可以达到44.8%，相差太显著了。 单药免疫治疗不行，那免疫治疗联合靶向治疗行不行呢？实际上也不行，无论EGFR突变还是ALK重排，免疫治疗联合靶向治疗都不增加疗效，反而增加毒性。 所以一线治疗还是用靶向治疗，这个疗效好，费用还相对低廉。 晚期患者二线免疫治疗可能要联合用药 二线治疗是指一线治疗失败后的后续全身性治疗方案，如此类推还有三线治疗。目前已经批准用于NSCLC二线治疗的两种PD-1单抗：帕博利珠单抗和纳武利尤单抗（俗称的O药）在适应症上都没有排除EGFR突变和ALK重排患者。那么二线免疫治疗的疗效如何呢？2018年的ASCO年会报道了一个美国FDA做的荟萃分析，结果显示EGFR突变患者二线及后线单药免疫治疗疗效不及单药多西他赛。 EGFRm EGFR突变型 EGFRwt EGFR野生型 ICI 免疫检查点抑制剂 Doc 多西他赛 PFS无进展生存期 OS 总生存期 上图可见EGFR突变型患者接受免疫治疗的PFS和OS均比多西他赛短。而EGFR突变型患者接受免疫治疗的PFS和OS也比EGFR野生型患者要短。 PR部分缓解，CR完全缓解 ORR客观缓解率 由上图可见EGFR突变型患者接受免疫治疗的客观缓解率要低于多西他赛。 免疫治疗单药不行，那联合治疗呢？好像还真可以，IMpower150研究里面纳入了EGFR突变和ALK重排的非鳞NSCLC患者，这些患者先前都接受过至少一个靶向治疗方案。患者随机分为A组紫杉醇 顺铂 阿特珠单抗（一种PD-L1单抗），B组紫杉醇 顺铂 贝伐珠单抗 阿特珠单抗，C组紫杉醇 顺铂。结果A组，B组的总生存期均比C组延长，而4药联用B组中位总生存期最长，目前仍未达到，超过60%的患者生存期超过26个月，而单独化疗C组的中位总生存期只有17.5个月。 A、B、C组的总生存期曲线 那么是不是一线靶向治疗失败后就要换上这个重火力的4药联用的免疫治疗方案呢？这就要具体分析了。靶向治疗也有很多二线治疗方案，比如EGFR突变因为T790M导致耐药换上奥希替尼作二线治疗，疗效也很好，还有钻石突变之称的ALK重排，序贯应用ALK靶向药，总生存期超过60个月也不是稀罕事。 因此当患者一线靶向治疗失败后最好还是需要再次活检，看看有没有明确的耐药机制，如果有明确耐药机制还是选择二线靶向治疗更为稳妥，而如果没有明确耐药机制的话，紫杉醇 顺铂 贝伐珠单抗 阿特珠单抗这个免疫治疗方案也是不错的选择。 其他驱动基因的免疫治疗 2018年ASCO年会上有驱动基因的NSCLC免疫治疗的专题报告，结论部分可以看到除了KRAS突变和吸烟的BRAF突变外的驱动基因免疫治疗效果不算好，基本上一线治疗都不考虑免疫治疗，而在常规治疗失败后才考虑免疫治疗。 不同驱动基因的NSCLC免疫治疗疗效与推荐策略如下图：
对于主流的EGFR突变、ALK重排的患者，如果疾病分期是局部晚期，即不可手术的III期，在同步放化疗后疾病没有恶化的情况下，可以接受Durvalumab免疫治疗。 而晚期，即IV期的EGFR突变、ALK重排治疗仍然是靶向治疗为主，当靶向治疗失败，也没有明确耐药机制时可考虑免疫治疗，但要联合化疗、抗血管生成药物疗效才比较好。 至于其他驱动基因的NSCLC，除了KRAS、吸烟的BRAF突变外免疫治疗效果不佳，一般常规治疗失败后才考虑免疫治疗。 参考资料： 1、Scott J. Antonia et al. Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III Non–Small-Cell Lung Cancer. N Engl J Med 2017; 377:1919-1929 DOI: 10.1056/NEJMoa1709937 2、A. Lisberg et al. A Phase II Study of Pembrolizumab in EGFR-Mutant, PD-L1 , Tyrosine Kinase Inhibitor Naïve Patients With Advanced NSCLC. J Thorac Oncol August 2018 Volume 13, Issue 8, Pages 1138–1145 DOI: https:///10.1016/j.jtho.2018.03.035 3、Abena Agyeman et al. Meta-analysis exploring the effect of oncogenic driver mutations on outcome of metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC) patients (pts) treated with immune checkpoint inhibitors (ICI) or docetaxel (doc). J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9029) http://abstracts./214/AbstView_214_216575.html 4、Mark A. Socinski et al. Overall survival (OS) analysis of IMpower150, a randomized Ph 3 study of atezolizumab (atezo) chemotherapy (chemo) ± bevacizumab (bev) vs chemo bev in 1L nonsquamous (NSQ) NSCLC. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl; abstr 9002) http://abstracts./214/AbstView_214_215917.html
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