【原】【人物与科研】湘潭大学姬小趁副教授J. Org. Chem.: 可见光诱导α-酮酸参与的杂芳烃脱羧羟烷基化反应

导语

羟烷基化喹啉衍生物具有多种药理活性，而且这类化合物还可作为还原剂、有机配体等应用于化学反应中。尽管醇参与的氧化Minisci反应能够实现羟烷基化喹啉类化合物的构建，但是这类反应通常需要使用强氧化剂和过量的醇类反应物。近日，湘潭大学化学学院姬小趁副教授课题组报道了使用α-酮酸为羟烷基来源，在光氧化还原中性体系中实现了杂芳烃的羟烷基化反应，而且芳基和烷基α-酮酸都可以顺利转化为相应的羟烷基化杂芳环产物，相关成果在线发表于J. Org. Chem.（DOI: 10.1021/acs.joc.1c03007） 。

姬小趁副教授简介

姬小趁，湘潭大学化学学院副教授，硕士生导师。2009年6月毕业于河南工业大学，获得理学学士学位。2014年6月毕业于华南理工大学，获得工学博士学位，同年进入湘潭大学化学学院工作，目前主要从事环境友好型有机合成化学新策略开发与应用。以第一作者或通讯作者在 J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、ACS Catal.、Green Chem.等国际知名期刊上发表SCI 论文20余篇，1篇论文入选ESI 高被引论文，2 篇入选Green Chem.期刊年度热点论文。荣获“2019年教育部高等学校科学研究优秀成果自然科学一等奖（排名第五）”、“教育部学术新人奖”等。

前沿科研成果

可见光诱导α-酮酸参与的杂芳烃脱羧羟烷基化反应

N-杂芳烃的Minisci类C-H键官能团化反应提供了一种高效构建烷基取代杂芳烃的方法。近年来，可见光诱导的化学反应逐渐成为一种强有力的合成策略，这类反应通常可以在温和的条件下产生活性自由基中间体，进而发生其他化学键的构建。可见光诱导的Minisci反应引起了化学工作者的广泛关注。湘潭大学姬小趁副教授课题组及合作者发展了可见光诱导醛参与的还原Minisci烷基化反应（ACS Catal. 2020, 10, 154-159）和脱羰Minisci烷基化反应（Green Chem. 2019, 21, 5512-5516）以及醚参与的Minisci烷基化反应（Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 5643-564），实现了一系列烷基取代杂芳环的构建。

羟烷基化杂芳环是药物分子和生物活性分子中广泛存在的骨架结构，尽管醇参与的氧化Minisci反应能够实现羟烷基化杂芳环的构建，但是这类反应通常需要使用强氧化剂和过量的醇类反应物。最近，Melchiorre课题组首次报道了光诱导氧化还原中性体系中4-酰基-1,4-二氢吡啶参与的Minisci羟烷基化反应（图1a）。随后，Kanai和湘潭大学姬小趁课题组几乎同时报道了醛参与的光诱导氧化还原中性Minisci羟烷基化反应（图1b）。α-酮酸是一类廉价易得且较为稳定的化合物，通常作为酰基化试剂应用于化学反应中（图1c）。在前期光诱导醛参与的氧化还原中性Minisci羟烷基化（Green Chem. 2020, 22, 8233-8237）工作基础上，湘潭大学化学学院姬小趁副教授课题组发展了一种以α-酮酸为羟烷基来源的Minisci羟烷基化反应，而且芳基和烷基α-酮酸都可以顺利转化为相应的羟烷基化杂芳环产物（图1d）。

图1. N-杂芳烃的 Minisci 型羟烷基化和酰化

（来源：J. Org. Chem.）

作者以2-甲基喹啉和苯甲酰甲酸为模板反应进行条件优化，最终以1 mol% [Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbpy)]PF₆为光催化剂，0.5 equiv. Zn(OTf)₂、0.3 equiv. TfOH、50 equiv. H₂O为添加剂，1 mL CH₃OH为溶剂，氮气氛围中用35 W蓝色LED灯照射48 h，以81%的分离收率得到4-羟烷基化产物。

图2. 杂芳烃和芳基酮酸的底物范围（^a 6 mmol反应）

（来源：J. Org. Chem.）

在最优条件下，作者考察了芳基α-酮酸与杂芳烃的羟烷基化反应的底物普适性（图2）。首先，各种各样的2-甲基喹啉衍生物都能顺利发生反应，并以较高产率得到相应的产物。多种官能团，例如烷氧基（-OMe、-OEt）、三氟甲氧基（-OCF₃）、卤原子（-F、-Cl、-Br）、三氟甲基（-CF₃）、乙酰基（-Ac）、甲磺酰基（-SO₂Me）等，都能在反应体系中兼容。其次，2-苯基喹啉类物质也适用于该反应体系。另外，4-甲基喹啉类和4-氯喹啉类化合物与苯甲酰甲酸顺利发生反应得到相应的2-羟烷基化产物。此外，异喹啉、吡啶类氮杂芳环也能够顺利转化为相应的羟烷基化产物。另一方面，作者考察了芳基酮酸的底物普适性，发现多种取代的苯甲酰甲酸，特别是碘（-I）溴（-Br）等取代基，都能够在反应体系中兼容。但是连有强吸电子基团（-CN、-CF₃或-NO₂）的芳基酮酸在此反应条件是不反应的。而且，除了羟烷基化的主要产物，在底物拓展中通常还伴随少量酰基化副产物的生成。

图3. 烷基酮酸和喹啉类底物的普适性（^a 4 equiv丙酮酸）

（来源：J. Org. Chem.）

然后，作者考察了烷基α-酮酸与喹啉的脱羧Minisci羟烷基化反应。当使用2-氧代-4-苯基丁酸为原料，在上述最优条件下与4-甲基喹啉反应仅以36%的产率得到目标产物。作者对此反应条件进行了进一步优化，得到的最优条件为：1 mol% [Ir(dF(CF₃)ppy)₂(dtbpy)]PF₆为光催化剂，50 equiv H₂O为添加剂，1 mL CH₃OH为溶剂，氮气氛围中用35 W蓝色LED灯照射48 h，能够以65%的分离产率得到目标产物。多种多样的喹啉类化合物顺利与2-氧代-4-苯基丁酸发生反应得到相应的羟烷基化产物（图3）。而且，连有其他烷基（例如丁基、甲基和环丙基）的α-酮酸也能够顺利发生反应得到相应的羟烷基化喹啉产物。

接下来，作者做了一些控制性实验来探究反应机理。首先，加入自由基抑制剂TEMPO能够完全抑制产物的生成，而且作者捕获到了苯甲酰-TEMPO物种，说明反应中可能经历了苯甲酰基自由基的中间体（图4a）。当反应使用氘水来代替水时，产物中的羟基α位的氢的氘代率为74%，同时4-甲基喹啉的甲基也有部分氘代（图4b），说明可能经历了羟基α位碳负离子的中间体。此外，Stern-Volmer荧光淬灭实验结果表明，反应的启动步骤可能涉及4-甲基喹啉和激发态光催化剂之间的单电子转移过程（SET）。

图4. 机理探究

（来源：J. Org. Chem.）

根据以上机理探究实验和以往的文献报道，作者提出了可能的反应机理（图5）。首先， 光催化剂Ir^III在光照下产生激发态*Ir^III，*Ir^III与少量质子化的N-杂芳烃发生单电子转移（SET）启动首次催化循环，并形成氧化态催化剂物种Ir^IV。然后，Ir^IV物种与α-酮酸发生单电子转移（SET），再经脱羧得到酰基自由基A，并得到活性催化剂（Ir^III）。随后，酰基自由基A与质子化的N-杂芳烃发生Minisci型自由基加成，得到自由基阳离子B，其脱去质子形成α-氨基自由基C。C经spin center shift （SCS）过程得到α-羟基自由基D，其与激发态光催化剂*Ir^III发生单电子转移（SET），再经质子化得到目标产物，同时得到氧化态催化物种Ir^IV。

图5. 可能的反应机理

（来源：J. Org. Chem.）

综上所述，作者报道了一种可见光诱导α-酮酸参与的氮杂芳烃脱羧羟烷基化反应，该反应条件温和，官能团兼容性好，在光诱导氧化还原中性体系中合成了一系列羟烷基化杂芳环产物，为复杂羟烷基化杂芳烃的构建提供了一种新方法。

这一成果近期发表在J. Org. Chem.上（DOI: 10.1021/acs.joc.1c03007）。该论文实验部分由湘潭大学化学学院硕士研究生杨钟林完成，通讯作者为湘潭大学姬小趁副教授。研究工作得到了国家自然科学基金、湖南省科技计划项目、湖南省自然科学基金及河南师范大学化学化工学院开放研究基金的资助。