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肾性贫血 导读 随着慢性肾脏病（CKD）的进展，肾性贫血的发病率和严重程度均逐渐增加，给患者的经济及健康带来沉重负担。 然而，目前临床上 CKD 患者对自身贫血的知晓率欠佳，非透析患者中CKD1-5期贫血总知效率约为67.5%1，接受诊治的患者血红蛋白达标率较低。 已有大量研究表明，贫血可促进CKD进展，亦增加心血管死亡及全因死亡风险。提升肾性贫血治疗“达标率”，以改善CKD患者的生活质量及远期预后显得愈发重要。 GUIDE/// 01 CKD患者血红蛋白达标率堪忧 贫血是 CKD 常见并发症之一，随着红细胞生成刺激剂(ESAs)治疗的普及应用，CKD患者的贫血状态得到了改善，提高了患者的生存率，但我国CKD患者贫血治疗率及达标率均让人堪忧2。 一项多中心研究报告显示，我国非透析 CKD 患者肾性贫血的治疗率不足 50%，血红蛋白达标率（10-12g/dl）不到18%1。 02 肾性贫血治疗低反应值得被关注 CKD患者血红蛋白达标率低存在多种原因，而肾性贫血治疗低反应值得被关注。肾性贫血治疗低反应是指合适剂量的ESAs/HIF-PHI治疗后，不能达到和（或）稳定维持Hb靶目标，其最主要的原因是铁缺乏和ESAs低反应3。 据统计，临床上约15％的终末期肾病患者存在ESAs低反应性4。而ESAs低反应性确切的的定义在各大指南各不相同。 在《中国肾性贫血诊治临床实践指南》中，ESAs低反应性指按照患者体重计算的适量 ESAs 治疗 1 个月后，Hb 水平较基线值无明显增加；或稳定剂量的ESAs维持治疗期间，为维持 Hb 稳定需要 2 次增加 ESAs 剂量且增加的剂量超过稳定剂量的 50%3。 ESAs低反应性最常见原因为铁缺乏，其他因素包括感染/炎症、慢性失血、继发性甲状旁腺功能亢进、透析不充分、纤维性骨炎、铝中毒、恶性肿瘤、营养不良、脾功能亢进、rHuEPO抗体介导的PRCA等3。 l 铁缺乏 CKD贫血患者常存在一定程度的铁缺乏，是ESAs治疗反应差的主要原因。 当存在下列情况时，CKD患者可能存在绝对性铁缺乏: - 转铁蛋白饱和度(TSAT)百分比(血清铁除以总铁结合力×100％)低于20％； - 对于透析前和腹膜透析患者，血清铁蛋白的浓度小于100ng／mL； - 或对于血液透析患者，血清铁蛋白的浓度小于200ng／mL。 - 除绝对性缺铁外，CKD患者还可能存在功能性铁缺乏5。 l 感染/炎症 感染／炎症可通过增加铁调素水平，影响人体对铁的吸收、释放，导致铁利用障碍，加重ESAs低反应；另外可能通过释放炎症介质抑制红细胞的生成，还可能阻断贫血对促红细胞生成素（EPO）分泌的反馈作用5。 l 慢性失血 慢性失血可加重铁缺乏和对红细胞生成素的反应减弱。常常表现为需要大剂量的红细胞生成素来保持稳定的血红蛋白水平，或者血红蛋白水平下降以及患者在使用静脉铁剂的情况下仍显示铁贮备不足5。 l 继发性甲状旁腺功能亢进 继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）是终末期肾脏病患者常见并发症之一，高PTH水平可能引起骨髓对EPO低反应，重度SHPT可导致骨髓纤维化，引起造血功能障碍。有研究发现甲状旁腺切除术后患者血中EPO水平明显升高，贫血改善5。 l 透析不充分 透析不充分影响ESAs 疗效的可能机制是患者血浆中有直接损害红细胞或干扰红细胞生成的毒素，如胍类、精氨酸、多胺精氨等未能充分清除5 l rHuEPO抗体介导的获得性纯红细胞再生障碍（PRCA） 对于ESAs治疗过程中可能诱导机体产生EPO抗体，抑制红系增殖和分化成熟导致贫血加重。 如ESAs治疗中，满足Hb每周5-10g/L的速度下降，伴网织红细胞计数＜10X109/L，而外周血的血小板和白细胞计数正常，骨髓幼红细胞系列显著减少，甚至完全缺乏，粒细胞和巨核细胞系列增生正常，血清抗EPO抗体阳性，则可确诊EPO抗体介导的PRCA3。 03 如何提高CKD患者肾性贫血治疗达标率？ l 管理影响肾性贫血治疗效果的危险因素 在治疗贫血的同时，纠正可逆危险因素，如纠正铁缺乏、控制感染或炎症、防治继发性甲状旁腺功能亢进、加强透析等处理治疗，将有效改善患者对贫血治疗应答，提高治疗达标率。 > 纠正铁缺乏：对于存在绝对铁缺乏的患者，静脉或口服铁剂治疗;对于铁蛋白 500~800 μg/L、存在功能性铁缺乏的患者，可尝试缺氧诱导因子脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF‐PHI）治疗，通过下调铁调素，提高铁剂的利用3。 但应用铁剂治疗时还应注意监测，定期进行铁状态评估，避免发生铁负荷过多，造成铁在脏器的沉积、氧化损伤等4。 > 控制炎症：应用药物可以改善患者微炎症状态。例如他汀类药物具有免疫调节作用，能抑制炎症反应及改善内皮功能，从而改善患者微炎症状态；血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)和血管紧张素受体拮抗剂(ARB)类药物可阻断血管紧张素的多种生物效应，调节吞噬细胞的功能、干扰炎症细胞聚集，发挥抗炎症作用。此外，通过提高透析质量也可以改善微炎症状态。例如腹膜透析的患者，可通过改善腹膜透析液、腹膜透析管路的生物相容性；加强腹膜透析患者的宣教，规范腹膜透析操作技术，避免发生感染；加强营养物质的摄入等一系列的措施来减少微炎症状态的发生6。 > 防治继发性甲状旁腺功能亢进: 由于PTH的继发性升高与体内的钙磷代谢紊乱有着重要的关系，调节钙磷比例可以减少PTH的分泌，除限制磷的摄入外，可采用药物控制，如西那卡塞、活性维生素D3等7。西那卡塞可以增加钙敏感受体(CASR)对细胞外钙的敏感性，减少PTH的分泌，同时降低血钙、血磷水平。西那卡塞可通过作用于CaSR影响造血干细胞的迁移和成熟而改善贫血。研究显示，西那卡塞还能降低继发性甲状旁腺功能亢进患者血清中成纤维细胞生长因子23(FGF23)水平，进而减少其对红细胞生成的抑制而改善贫血8。 此外，患者必要时可行手术治疗，研究发现甲状旁腺切除术可显著降低 iPTH水平，不同程度地改善肾性贫血与减少EPO的临床用量7。 > 关注患者透析的充分性：应评价患者透析充分性，如透析充分性欠佳，可考虑选择大面积高通量透析器，如条件许可，可通过提高血流量、透析液流量、透析时间、透析频率等改善透析充分性，以取得更好的疗效5。 总之，对于贫血治疗低反应患者应评估原因，针对特定病因进行治疗。尽管纠正了可治疗因素后，但仍为ESAs低反应的患者，建议采用个体化方案进行治疗，并评估血红蛋白下降、继续 ESAs 治疗和输血治疗的风险3。 l 加强血红蛋白的规律监测，重视沟通和依从性 医护人员应加强对肾性贫血患者的关注，进行健康宣教，与患者应进行定期沟通，使其能够做到定期检测，并加强其用药的依从性。 肾性贫血 综上所述 铁缺乏、感染或炎症、甲状旁腺素升高、透析不充分等多种因素都会影响贫血治疗效果。在肾性贫血的治疗过程中，应积极寻找和纠正可治疗的因素。 相信通过医护患一体化的努力，肾性贫血患者血红蛋白的达标率能够得到进一步提升。 GUIDE/// 12 梁馨苓 教授 - 主任医师、博士生导师 - 广东省人民医院 大内科主任、内科教研室主任 - 中华医学会肾脏病学分会委员 - 中国医师协会肾脏内科分会常委 - 中国医促会肾脏病防治分会常委 - 广东省医学会肾脏病学分会副主委 - 广东省医院协会肾脏病防治与血液净化专委会主委 -「百千万人才工程 」国家级人选 - 获「有突出贡献中青年专家」、国务院特殊津贴专家、广东省医学领军人才 - 在 Kidney Int 等国际期刊发表 SCI 论文 50 余篇，获国家级专利 4 项 - 主编专著《医院获得性急性肾损伤》；获广东省科技进步二等奖 1 项、三等奖 2 项 参考文献： 1. Li Y, et al..Medicine (Baltimore) 2016.;95(24): e3872. 2. 李敏芝,等.影响肾性贫血治疗效果的相关因素分析[J].现代诊断与治疗,2015,26(03):665-667. 3. 中国医师协会肾脏内科医师分会肾性贫血指南工作组.中国肾性贫血诊治临床实践指南[J].中华医学杂志,2021,101(20):1463-1502. 4. 孙世仁.慢性肾脏病患者肾性贫血治疗中的几点思考[J].肾脏病与透析肾移植杂志,2013,22(03):252-253. 5.王宓.肾性贫血治疗效果欠佳的原因分析[J].中国血液净化,2018,17(07):442-445. 6. 窦涪琳,等.微炎症状态与肾性贫血[J].中国血液净化,2016,15(03):145-148. 7. 应奇素,等.透析继发性甲状旁腺功能亢进与肾性贫血关系的研究进展[J].现代临床医学,2017,43(06):471-473+476. 8. 孙晓宇,许钟镐.继发性甲状旁腺功能亢进对肾性贫血影响的研究进展[J].中国实验诊断学,2019,23(01):169-171. |
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