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靶向突破肺癌治疗局限，EGFR-TKI引领 EGFR突变阳性患者迈向精准时代 靶向治疗是近些年肺癌领域的重大进展之一，其成功打破了驱动基因阳性非小细胞肺癌（NSCLC）患者的传统治疗格局。 关注e药界，公众号内回复【EGFR】获取资料 以晚期NSCLC的治疗为例，在本世纪初，著名的ECOG1594研究已证明，传统含铂双药化疗药物的中位OS仅为8~10个月1，多年间再无疗效突破，是为NSCLC化疗时代的“绝唱”。随着2009年第一个肿瘤细胞驱动基因EGFR的发现，肺癌精准治疗的崭新篇章正式开启，临床实践得到了彻底改变，肿瘤精准医学开始快速发展。而随着药物的更新迭代与创新上市，患者获益愈加显著。目前EGFR、ALK、ROS1、c-MET、RET、HER-2、BRAFV600E等突变基因均有相应的肺癌靶向药可用。杨帆教授认为，如果把中位生存超5年作为慢性病的界定标准，那么靶向治疗已成功将一部分晚期NSCLC由既往生存不到一年的“恐怖绝症”变为了一类可控可治的慢性病。另外，大量研究也已证实，辅助靶向治疗还能极大降低存在EGFR基因突变阳性的早期肺癌患者的术后复发风险。因此，将靶向治疗定义为肺癌领域的一大革命，毫不为过。 当下，肿瘤领域愈发重视精准治疗，通过基因检测区分不同肺癌突变类型，将有助于准确定位分子靶向治疗的优势人群，并为更多患者带来高获益。 在中国NSCLC患者突变基因型分布中，约45.9%都有EGFR突变2。对于EGFR突变阳性的肺癌患者而言，EGFR-TKI是其标准治疗方案，而当下已上市的药物已有三代之多。从作用机制上讲，EGFR能够与ATP结合、磷酸化，释放能量并激活下游通路，从而导致细胞的增殖分化等。正常情况下，EGFR的活化依赖于配体的活化，但突变型EGFR因其结构的改变，使得其不需要与配体结合就能形成二聚体、与ATP结合，并能自身磷酸化、激活下游通路，使细胞持续活化。事实上，EGFR-TKI的结构与EGFR受体胞内段结合的ATP类似，因此能够和ATP竞争性结合胞内段结合位点，从而阻断下游信号传递。总体来看，三代药物在与EGFR的结合方式上有所不同，第一代药物为可逆性结合，第二、三代药物为不可逆的共价键结合，且第三代药物不仅克服了第一、二代药物因T790M突变导致的耐药问题，还展现了对19外显子缺失、21外显子突变的活性，因此第三代药物脱颖而出。 三代EGFR-TKI脱颖而出， 在肺癌一线、术后辅助治疗中优势尽显 在EGFR突变阳性晚期NSCLC的一线治疗中，目前三代EGFR-TKI显示出了相较于一代TKI更优的数据。在FLAURA研究中，三代EGFR-TKI奥希替尼较一代TKI有着更优的OS数据，其也因此得到国内外指南的一致推荐，并在世界各国获得了上市批准。此外如伏美替尼、阿美替尼等三代TKI也均取得了出色的一线治疗新数据。NSCLC靶向药的一线治疗格局已然被打破。 一线治疗优势尽显，术后辅助领域同样是EGFR-TKI大展拳脚的战场。虽然手术切除有望为早期肺癌患者带来治愈的希望，但疾病复发在早期肺癌中仍然很常见。术后辅助化疗作为过往肺癌术后辅助治疗的金标准，虽有助于提高肺癌患者生存期、改善预后，可仍会出现局部复发或远处转移，5年生存获益仅提高5%3，患者的远期生存获益有限4。已知，相较于传统化疗手段，靶向治疗对于驱动基因阳性的NSCLC患者有着更好的DFS获益，同时还兼具更强耐受性与更低药物毒性的优势。因此，将其用于驱动基因阳性NSCLC患者的术后辅助治疗将有望打破既往僵局。一代EGFR-TKI埃克替尼已在EVIDENCE研究中证实了其用于II-IIIA期EGFR突变肺癌患者术后辅助治疗的阳性结果，已于去年在国内获批。三代EGFR-TKI奥希替尼在ADAURA研究中显示，无论患者是否接受过辅助化疗，辅助靶向奥希替尼治疗均可使IB-IIIA期NSCLC患者的疾病复发或死亡风险显著降低80%。基于此，奥希替尼已获美、欧、中等世界各国药监部门批准，用于早期EGFR敏感突变阳性术后NSCLC患者的辅助治疗，这也是世界肺癌患者的一大福音。 |
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