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众所周知，胰腺癌是最致命的恶性肿瘤之一，预后极差，5年生存率不足10%。 由于疾病早期特异性症状不明显且进展迅速，又缺乏可靠的非侵入性诊断方法和生物标记物，约80%的患者在确诊时已是晚期，错过了手术时机。因此，早期发现是改善预后的关键因素[1]。 目前，临床上广泛使用的CA19-9，诊断敏感性和特异性均不理想，主要用于胰腺癌患者的治疗评估。因此，对临床医生来说迫切需要一种灵敏度高、特异性强的标志物来辅助诊断早期胰腺癌。 近年来，白素（Asprosin）的发现和研究进展给研究人员解决这一难题提供了新的思路。白素是一种在白色脂肪中发现的激素，位于FBN1编码的前体蛋白的C末端，具有升高血糖和刺激食欲的作用[2]。 已有研究表明，白素在糖尿病患者体内明显增高，是２型糖尿病患者空腹血糖升高的重要因素[3]。胰腺癌最常见的临床症状之一就是糖稳态受损或糖尿病，那么白素与胰腺癌和糖尿病之间又有怎样的关系呢？ 近日，韩国首尔国立大学的Sunghyouk Park博士及其团队在《国家癌症研究所杂志》（JNCI）发表重要研究成果。他们发现，胰腺癌患者的肿瘤组织可以分泌白素，并释放入血，血清白素阳性诊断值为7.18 ng/mL时，诊断胰腺癌的敏感性为95.7%，特异性为92.4%，并且在早期和非转移性胰腺癌中诊断性能不变[4]。 因此研究人员认为，白素可以作为早期胰腺癌筛查的血清标志物，并为胰腺癌诱导的糖尿病的诊疗提供了新的思路。
▲ 论文首页截图 那么，接下来让我们一起看看Park团队是如何筛选出这个蛋白，以及如何探索白素与胰腺癌之间的关系的。 首先，研究人员采用严格的标准，使用TCGA和GTEx数据库筛选可用于胰腺癌诊断的血清标志物。筛选结果显示，在Xena测序数据中12000个患者样本和60000多个基因，只有1个基因符合所有标准：FBN1基因。FBN1是一个编码原纤维蛋白家族的基因，FBN1蛋白会被切割成原纤维蛋白和白素。有趣的是，既往研究证实，白素是一个与胰岛素抵抗相关的激素[5]，而胰腺癌也与糖尿病密切相关，那么白素与胰腺癌之间的关系如何呢？ 随后，Park团队在细胞水平研究发现，白素在胰腺癌细胞中的表达水平高于正常胰腺细胞；与正常胰腺细胞相比胰腺癌细胞分泌到细胞培养基中白素也明显增加。动物实验结果显示，将人胰腺癌细胞（MIA PaCa-2）移植到小鼠胰腺可提高血清白素水平；同时，小鼠体内形成的肿瘤中白素水平也增加。 最后，Park团队在对胰腺癌患者的胰腺组织染色中发现，与正常胰腺组织相比胰腺癌组织中的白素水平表达增高。值得注意的是，早期（I期和II期）和晚期（III期和IV期）胰腺癌组织之间的染色没有差异，且与肿瘤分级无关，这表明即使在早期胰腺癌中，白素水平也会增加。 以上结果表明，胰腺癌肿瘤组织可以分泌白素，它可作为一种潜在的胰腺癌早期标记物。
▲ 白素作为胰腺癌可能的血清标志物的相关性 A：生物信息学筛查胰腺癌血清标志物；B：5个胰腺癌细胞株和1个正常胰腺（HPNE）细胞株中对白素进行免疫细胞化学染色；C：在细胞培养基中测量白素水平；D：小鼠血清中白素表达情况；E：对照组和原位异种移植癌小鼠的胰腺进行白素免疫组化染色；F：对胰腺癌患者的正常组织和胰腺癌组织进行白素免疫组织染色；G：图F中样本的免疫组织染色分数。 那么，胰腺癌患者血清中白素表达水平以及临床诊断性能如何呢？我们一起看看接下来的实验结果。 研究人员从11家医院生物样本库中获得了胰腺癌组（347例）和正常组血清样本（209例），从每组中随机抽取三分之二的样本，并将其指定为训练队列，而每组剩余的三分之一被指定为验证队列。
▲ 患者的人口统计学和临床特征 统计分析结果显示，白素阳性诊断值为7.18ng/mL时，在训练队列中，区分胰腺癌组和正常组的预测准确率为98.2%，在验证队列中，诊断敏感性为95.7%，特异性为92.4%。在所有样本中，胰腺癌组的白素水平均高于正常组（正常组3.38ng/mL vs 胰腺癌组13.0ng/mL），预测准确率为98.4%。以上结果表明，血清白素可以作为胰腺癌诊断的的高性能血清标志物。 考虑到胰腺癌早期诊断是有效治疗和改善预后的重要因素，接下来研究人员进一步探索了白素对早期胰腺癌的诊断性能。 数据显示，白素区分早期胰腺癌组和正常组的预测准确率为98.1%，诊断敏感性为95.5%，特异性为93.5%，早期胰腺癌组的白素水平均高于正常组（正常组3.38ng/mL vs 胰腺癌组12.6ng/mL）。 值得注意的是，早期（I期和II期）和晚期（III期和IV期）之间没有发现白素水平的差异。N0组（无淋巴结转移）和M0组（无远处转移）的白素水平均高于正常组；此外，N0组与N1,2,3组或者M0组与M1组白素水平无差别。 这些结果表明，即使在早期胰腺癌中，白素水平增高也很明显，表明其可作为早期胰腺癌的诊断标志物。
▲ 用血清白素区分不同分期和转移状态的正常组和胰腺癌组 已有研究表明，白素与胰岛素抵抗密切相关。所以，Park团队又进一步探索了55名糖尿病患者的血清白素表达水平。 结果显示，糖尿病组的白素水平高于正常组，但低于胰腺癌组（正常组3.38ng/mL vs 糖尿病组6.07ng/mL vs 胰腺癌组13.0ng/mL）；而在胰腺癌患者中，白素水平因糖尿病状态不同而无差异。 在训练队列和验证队列中，白素区分胰腺癌组和糖尿病组的预测准确率为93.5%，在阳性诊断值为9.63ng/mL时，诊断敏感性为83.5%，特异性为94.4%。与正常组与胰腺癌组相比，白素在糖尿病组与胰腺癌组的分析结果中显示出了更高的阳性诊断值和略低的诊断性能。 那么在这种情况下，对糖尿病患者进行早期胰腺癌筛查有没有更好的选择呢？研究发现，CA19-9的表达水平不受糖尿病状态的影响。让我们接着看看白素和CA19-9联合检测对糖尿病组的诊断性能。 数据显示，CA19-9联合白素对糖尿病组和胰腺癌组的预测准确率提高到了98.5%，在糖尿病与早期胰腺癌之间的亚组分析中，其预测准确率也达到了97.9%，这表明，对于糖尿病患者可以联合CA19-9和白素来提高早期胰腺癌诊断性能。
▲ 胰腺癌组和糖尿病组血清白素水平表达情况 总的来说， Park团队从生信分析入手，筛选出可用于胰腺癌诊断的标志物白素，进一步通过体内外实验反复证实白素在正常组织和胰腺癌组织中表达水平的差异，最后回归于临床，用胰腺癌和糖尿病患者血清与正常血清中白素表达水平进行统计分析，验证白素在早期胰腺癌中的诊断性能。 整个过程层层深入，证实了白素可作为胰腺癌早期诊断的血清生物标志物，并对胰腺癌相关糖尿病的诊疗提供了新的思路和研究方向。
参考文献： 1.Mizrahi JD, Surana R, Valle JW, Shroff RT. Pancreatic cancer. Lancet. 2020;395(10242):2008-2020. doi:10.1016/S0140-6736(20)30974-0 2.Romere C, Duerrschmid C, Bournat J, et al. Asprosin, a Fasting-Induced Glucogenic Protein Hormone. Cell. 2016;165(3):566-579. doi:10.1016/j.cell.2016.02.063 3.Zhang X, Jiang H, Ma X, Wu H. Increased serum level and impaired response to glucose fluctuation of asprosin is associated with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Investig. 2020;11(2):349-355. doi:10.1111/jdi.13148 4.Nam H, Hong SS, Jung KH, et al. A Serum Marker for Early Pancreatic Cancer With a Possible Link to Diabetes. J Natl Cancer Inst. 2022;114(2):228-234. doi:10.1093/jnci/djab191 5.Zhang X, Jiang H, Ma X, Wu H. Increased serum level and impaired response to glucose fluctuation of asprosin is associated with type 2 diabetes mellitus. J Diabetes Investig. 2020;11(2):349-355. doi:10.1111/jdi.13148 责任编辑丨BioTalker |
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