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上周的315晚会，让正在吃方便面的人沉默，吃火腿肠的人不语，一边泡面一边吃火腿肠的人两眼泪。 还好奇点糕家里囤的是小鸡炖蘑菇，但看到半袋火腿肠时还是心凉一截。 算了，火腿肠确实也不该多吃。倒不是卫生问题，近些年来大量研究表明，猪、牛、羊、兔肉等红肉 （包括加工红肉）的过度消费与心血管疾病（CVD）风险提升相关[1,2]。 红肉中所富含的左旋肉碱，经肠道内某些菌群消化后会产生三甲胺-N-氧化物（TMAO）[3]。而这TMAO，能够抑制血液中胆固醇的降解，使得胆固醇只能沉积在动脉血管壁，导致血管壁加厚、硬化。 血液中过高水平的TMAO在动脉粥样硬化等CVD发病过程中起重要作用[3,4]。 但这回，谁承想，阻止咱们吃红烧肉、捣鼓心血管的TMAO，居然会在免疫治疗中发光发热。 复旦大学肿瘤医院邵志敏教授、江一舟教授课题组，携手复旦大学基础医学院赵超课题组研究发现， 菌群代谢产生的TMAO能够激活由CD8 + T细胞介导的抗肿瘤免疫，提高免疫治疗对三阴性乳腺癌小鼠的疗效。并且在患者身上也观察到，肿瘤组织或血液中TMAO水平较高的患者对免疫治疗的反应更好 [5]。 文章于近日发表于《细胞·代谢》期刊。
论文首页截图 可以说，三阴性乳腺癌（TNBC）是最“穷凶极恶”的一种乳腺癌。 TNBC约占所有乳腺癌的10-15%。与其它类型的浸润性乳腺癌不同，TNBC不仅恶性程度高、易复发转移，还不好治。由于其HER2基因、雌激素受体和孕激素受体都呈阴性（“三阴”由此得名）， 目前仍缺少有效治疗靶点，需要依靠手术、化疗、放疗进行治疗，预后较差，免疫治疗的疗效也有限[6-8]。 那么，如何找到TNBC的破绽、破解其完美防御呢？ 随着越来越多的研究证实，可以运用肠菌之力来提高肿瘤免疫治疗的效果，科学家们逐渐重视起来 人体内菌群及其代谢物对免疫功能的调控作用。其实， 在乳腺中也驻扎有一些菌群[9]，只是这些菌群及其代谢物是如何影响肿瘤微环境的，还不清楚。 于是，复旦大学的邵志敏、江一舟以及赵超带领他们的团队，从菌群及其代谢物入手，试图找到调节TNBC肿瘤微环境、促进抗肿瘤免疫的关键因子。 研究团队对来自FUSCCTNBC队列[10]的360名TNBC患者进行多组学分析。 结果显示，与其他患者相比， 对免疫治疗产生应答的患者的肿瘤组织中，TMAO等7种微生物代谢物水平显著上调，多种梭菌目（Clostridiales）的菌群富集。也就是说，瘤内的这些菌群或代谢物可能与TNBC的抗肿瘤免疫应答有关。
对免疫治疗有应答的TNBC患者肿瘤内，TMAO水平较高，Clostridiales富集 已有研究表明，TMAO正是Clostridiales的相关代谢产物[11]。又经进一步筛选，研究者们最终将此次目光锁定在TMAO身上。 那么，当心血管“恶徒”遇上“穷凶极恶”的乳腺癌时，究竟发生了怎样的碰撞呢？ 研究团队利用不同的TNBC小鼠模型 （注射66cl4 TNBC或4T1 TNBC细胞系构建）发现， TNBC肿瘤组织中TMAO水平升高可有效增强由CD8 + T细胞介导的抗肿瘤免疫，抑制肿瘤生长 。 具体来看，瘤内注射TMAO可显著增加CD8 + T细胞和M1巨噬细胞的浸润，提高细胞因子干扰素-γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平。如果使用CD8中和抗体清除小鼠的CD8 + T细胞，TMAO的抗肿瘤作用也就被削弱。 进一步研究发现，TMAO并不是直接调控CD8 + T细胞的毒性。 TMAO能够通过激活内质网激酶PERK，诱导由GSDME蛋白介导的肿瘤细胞焦亡，向肿瘤微环境中释放IL-1β和IL-18等炎症因子，从而增强CD8+ T细胞的浸润和杀伤功能。
TMAO促进肿瘤细胞焦亡，从而募集并活化CD8 + T细胞 而且，不仅是肿瘤组织内，只要血液中TMAO够多，照样可以发挥出抗TNBC肿瘤的功力，协助免疫治疗。 研究团队收集了12名使用PD-1抑制剂进行治疗的TNBC患者的血液样本。其中，6名患者在5个治疗周期后病情进展，6名患者达到部分缓解。经对比发现， TNBC患者血液中TMAO水平，与CD8 + T细胞的细胞毒性以及免疫治疗效果呈正相关 。
血液中TMAO水平越高，患者无进展生存期越长，肿瘤生长抑制效果更好，CD8 + T细胞毒性越强 这在小鼠体内实验中也得到了验证。研究者们通过给TNBC小鼠 （66cl4 TNBC或4T1 TNBC）腹腔注射TMAO，来提高小鼠血液中TMAO水平。 结果显示， 与单独腹腔注射PD-1抑制剂相比，单独使用TMAO或使用TMAO+PD-1抑制剂联合治疗，能够更明显抑制小鼠的肿瘤生长，肿瘤内CD8 + T细胞浸润增加、IFN-γ水平升高 。 既然如此，研究者们寻思着，这里能不能借用肠菌之力，来提高肿瘤组织或血液中TMAO水平。 开头咱说了，肠道中有菌群能够代谢产生TMAO（其中就包括Clostridiales）。研究者们发现， 依赖于肠菌的作用，富含胆碱的饮食可以有效提高小鼠肿瘤组织中的TMAO水平，抑制肿瘤生长，并增强小鼠对PD-1抑制剂的应答。
免疫治疗时配上富含胆碱饮食，效果顶呱呱 当然，要想TMAO水平高，Clostridiales也不能少 总体来说，研究团队发现， TNBC患者的肿瘤组织或血液中的微生物代谢物TMAO水平较高，与良好的免疫治疗反应相关。 TMAO能够促进肿瘤细胞焦亡作用，从而增强CD8 + T细胞的抗肿瘤免疫功能。 通过补充TMAO或是食用富含胆碱的食物，即可改善小鼠的免疫治疗反应、抑制肿瘤生长。 虽说站在心血管健康的角度，应该对TMAO避而远之。但就治疗这个难啃的TNBC来说，研究团队还是对TMAO抱以很大期望。 一方面，TMAO或可作为预测TNBC患者免疫治疗反应的生物标志物； 另一方面，或可将补充TMAO或是富含胆碱的饮食作为TNBC免疫治疗的辅助疗法。 当然，如何平衡TMAO对患者健康的利与弊，还有待更多的探索。 参考文献： [1] Ultra-processed foods: A global threat to public health. UPFs_Fact_Sheet_May2021 (globalfoodresearchprogram.org) [2]Kwok, C. S. et al. Dietary components and risk of cardiovascular disease and all-cause mortality: a review of evidence from meta-analyses. Eur. J. Prev. Cardiol. 26, 1415–1429 (2019). [3]Zhu W, et al. Gut microbial metabolite TMAO enhances platelet hyperreactivity and thrombosis risk. Cell. 2016;165(1):111–124. [4]Zhu W, Wang Z, Tang WHW, Hazen SL. Gut microbe-generated trimethylamine N-oxide from dietary choline is prothrombotic in subjects. Circulation 2017;135:1671–16735 [6]Adams, S., et al.(2019). Current landscape of immunotherapy in breast cancer: a review. JAMA Oncol. 5, 1205–1214. [7]Bianchini, G., et al (2016). Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of a heterogeneous disease. Nat. Rev. Clin. Oncol. 13, 674–690. [8]Schmid, P., et al. (2018). Atezolizumab and nab-paclitaxel in advanced triple-negative breast cancer. N. Engl. J. Med. 379, 2108–2121. [9]Nejman, D.,et al. (2020). The human tumor microbiome is composed of tumor type-specific intracellular bacteria. Science 368, 973–980. [10]Jiang, Y.-Z., et al. (2019). Genomic and tranomic landscape of triplenegative breast cancers: subtypes and treatment strategies. Cancer Cell 35, 428–440.e5. [11]Wang, Z., et al. (2015). Non-lethal inhibition of gut microbial trimethylamine production for the treatment of atherosclerosis. Cell 163, 1585–1595. 本文作者 | 张艾迪   |
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来自： 子孙满堂康复师 > 《乳腺外科 乳腺癌》
