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ADC进入实体瘤的治疗始于2013年，美国FDA批准HER2-ADC恩美曲妥珠单抗（ado-trastuzumab emtansine，T-DM1）用于晚期乳腺癌的治疗。随着时间的推移，抗体（antibody）、连接子（linker）和载荷（payload）技术不断改进，ADC兴起。ADC治疗实体瘤有一个重要的挑战，就是靶抗原在肿瘤组织或转移灶上的异质性表达，即可能同时存在靶抗原高表达、低表达或不表达的细胞，从而影响ADC疗效。而“旁观者效应”（bystander killing effect）成为可能解决这一问题的方法。ADC发挥作用的主要步骤包括：1）ADC与肿瘤细胞靶抗原结合；2）通过内化作用进入肿瘤细胞；3）溶酶体降解；4）释放出细胞毒性载荷。“旁观者”，顾名思义，就是指靶抗原阳性细胞周围的细胞，无论这些细胞是否表达靶抗原或表达水平如何。以下是不具有（上半部分）和具有（下半部分）旁观者效应ADC的作用示意图。接下来，从ADC的三个基本结构来具体说明。 注：图的左侧部分显示了肿瘤内异质性，也就是以亚克隆进化的形式发展，这是实体瘤的典型特征之一。图中的绿色细胞代表靶抗原高表达的肿瘤细胞；蓝色细胞代表靶抗原低表达的肿瘤细胞；黄色细胞代表不表达靶抗原的细胞。
抗体-连接子的化学稳定性至关重要，如果要在ADC内化前释放细胞毒性载荷，从而对靶抗原阳性细胞周围的细胞产生杀伤作用，则需要在ADC特异性和对正常组织的损伤之间取得平衡。主要分为可切割型和不可切割型。可切割型连接子又可分为：化学不稳定型（例如：对PH敏感的腙键，二硫键等）和酶不稳定型（例如：可被组织蛋白酶B切割的肽类，β-葡萄糖醛酸酶敏感型，β-半乳糖苷酶敏感型等）。不可切割型连接子以共价连接子为代表（例如：硫醚键等），它们通常需要在细胞内进行切割（例如：通过溶酶体酶），从而释放载荷。因此，具有不可切割型连接子的ADC在血浆中更稳定，内化对载荷的释放至关重要。载荷的化学结构——尤其是它的电荷——被认为是旁观者效应的关键。事实上，载荷必须能够穿透细胞膜磷脂双层离开靶细胞，才能杀伤周围的肿瘤细胞。因此，载荷应该是非极性或疏水性的。相反的，如果ADC的载荷是极性的（例如：T-DM1的载荷），细胞毒性药物会被困在靶细胞中。疗效方面：目前认为，能发挥旁观者效应的ADC适用于靶抗原异质性表达的肿瘤（例如：HER2）。与此相对的是，不具有旁观者效应的ADC更适合同质性表达靶抗原的肿瘤类型（例如：血液系统肿瘤）。安全性方面：旁观者效应的存在可能会引起非肿瘤组织的毒性，这也是临床上所关注的。早期ADC的临床试验，就曾因明显的安全性问题而中止。综上所述，“旁观者效应”是指部分ADC对目标靶抗原肿瘤细胞周围的其他肿瘤细胞也具有抗肿瘤活性，无论这些细胞的靶抗原表达情况。可能通过两种方式：1、ADC内化前就释放载荷；2、细胞内载荷能穿过细胞膜发生扩散。这种药理学特征与ADC的结构设计密切相关，尤其是连接子和载荷的生化特征。目前，也有临床前研究设计出数学模型来评估旁观者效应的程度。旁观者效应在HER2-ADC中的研究较多，其或许可以部分解释两种基于曲妥珠单抗ADC疗效和安全性的差异。首先来看T-DM1，T-DM1使用的是非切割型连接子，其载荷DM1是极性的，不能穿透细胞膜。其在乳腺癌治疗中的有效性已被证实。但是，在HER2+胃癌和结直肠癌中，T-DM1未能复制在乳腺癌中的生存获益。有关T-DM1在不同肿瘤类型中疗效差异的原因，已经提出多种假设，例如：HER2在不同肿瘤组织学类型中发挥的驱动作用不同、T-DM1在胃癌中的细胞内代谢、异质性的和动态的HER2表达谱等。
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