KEYNOTE-091：帕博利珠单抗降低完全切除、早期非小细胞肺癌24%复发或死亡风险

3月17日，ESMO Virtual Plenary Resources发布了PEARLS/KEYNOTE-091^[1] 研究结果。研究评估了帕博利珠单抗作为辅助治疗在完全切除的早期非小细胞肺癌（NSCLC） 患者中的疗效。

NSCLC围术期免疫治疗现状

NADIM——围术期首发，彰显免疫实力

NADIM研究是较早启动的免疫联合化疗的新辅助研究之一，其在2018年WCLC大会上公布的研究结果表明：化疗联合免疫治疗在新辅助阶段治疗，在局部晚期、潜在可切除的NSCLC患者中显示出卓越的抗肿瘤疗效。

后于2020年NADIM在柳叶刀^[2]发表其2年随访结果，在46例患者中，26例（56%）达到病理完全缓解（pCR）， 主要病理学缓解率[MPR(inc pCR)]为74%。

CheckMate-816——惊艳亮相？

CheckMate-816^[3] III期临床研究将入组人群扩展到更广泛的可手术患者（IB-IIIA期，其中63%为 IIIA期；50% PD-L1>1%），并在更大型（n=358）的随机对照临床试验中去检验纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗为可手术患者带来的治疗获益。CheckMate-816研究结果，与单用化疗相比，术前使用纳武利尤单抗联合化疗的无事件生存期（EFS）具有统计学意义的显著改善，患者疾病进展、复发或死亡风险降低37%（HR 0.63；95%CI:0.45-0.87; P=0.0052)。

在ITT人群中，纳武利尤单抗联合化疗在ITT人群中的pCR为24%，化疗pCR仅为2.2%，提高了约10倍（OR=13.94，99%CI：3.49-55.75; p<0.0001）。并且，无论疾病分期，患者的pCR率和病理缓解深度都明显提高。关键次要终点方面，术前接受纳武利尤单抗联合化疗的MPR约是化疗的4倍（36.9% vs 8.9%; OR=5.70, 99% CI: 3.16-10.26)。

纳武利尤单抗联合化疗组患者的中位无事件生存期（EFS）为31.6个月（95% CI：30.2-未达到），化疗组患者为20.8个月（95%CI: 14.0-26.7)。对总生存期的预设中期分析结果显示，HR为0.57（95% CI：0.38-0.87）。

基于此研究结果，2022年3月4日，FDA宣布批准纳武利尤单抗联合含铂双药化疗用于可切除NSCLC成人患者新辅助治疗。

IMpower 010——对比BSC，改善DFS

IMpower 010^[4]研究入组肿瘤完全切除的IB期（≥4cm）-IIIA NSCLC[使用国际抗癌联盟(UICC)和美国癌症联合会(AJCC)联合公布的第 7 版肺癌分期系统]患者，入组患者均接受1~4轮含铂辅助化疗，1：1随机接受16个周期的阿替利珠单抗 1200 mg Q3W or BSC。

IMpower 010基线特征

在PD-L1 TC≥1％ II-IIIA期人群和所有随机分组的II-IIIA期人群中，阿替利珠单抗组的DFS显著优于BSC组；在ITT人群中，DFS的差异无明显统计学意义。

PD-L1 TC≥1％II-IIIA期人群中，DFS HR=0.66（0.49-0.87，p=0.004），几乎所有亚组都能从阿替利珠单抗治疗中获益。

基于此研究，2022年3月16日NMPA正式批准阿替利珠单抗单药用于PD-L1阳性（TC≥1%）、经手术切除、以铂类为基础化疗之后的II-IIIA期NSCLC患者的辅助治疗，是国内获批的首个、也是唯一一个NSCLC术后辅助免疫治疗适应症。

3期新辅助治疗PD-(L)1 IO试验

3期辅助治疗PD-(L)1 IO试验

KEYNOTE-091研究——帕博利珠单抗降低完全切除、早期NSCLC 24%复发/死亡风险

KEYNOTE-091研究同样使用了AJCC 第7 版肺癌分期系统，不过术后的含铂辅助治疗不是必要项，研究纳入R0、IB期（T≥ 4 cm，II期或IIIA期NSCLC），1：1随机分至帕博利珠单抗组或安慰剂组。

组间基线特征平衡。全人群中，帕博利珠单抗显着改善了 DFS（53.6个月 vs 42.0 个月；HR 0.76；95% CI 0.63-0.91；P = 0.0014）；TPS ≥ 50% 的人群中HR=0.82（95% CI 0.57-1.18；P = 0.14），曲线在18个月时出现交叉。

亚组分析中可以看到，接受过辅助化疗与没有接受过化疗人群的HR分别为0.73与1.25，提示术后辅助化疗的重要性。

研究中帕博利珠单抗的安全性如预期。

结论：无论 PD-L1 表达如何，帕博利珠单抗辅助治疗为完全切除的 IB 期 (T ≥ 4 cm)-IIIA NSCLC 患者（无论PD-L1 TPS <1%、1-49%、 ≥50%）提供了统计学上显著、具临床意义的 DFS 改善。

IMpower 010与KEYNOTE-091——“房间里的大象？”

两项试验在入组人群分期、纳入病例数、疾病分期上大致相同，在PD-L1 kit的选择上不相同。问题是：在KEYNOTE-091研究中，①为什么PD-L1水平未能预测研究结果？②为什么总人群DFS表现反而好于PD-L1 TPS ≥50%的人群？

什么是“房间里的大象”？

• PD-L1表达是一个强有力的预后/预测因素吗？

• PD-L1在阴性肿瘤中的疗效是否影响了试验结果？

• DFS能代表OS获益吗？

• 标志物到底如何选择？

• 新辅助还是辅助治疗？

• 为什么在PD-L1高表达人群中没有获益？

• 免疫辅助，离不开化疗吗？

• ...

参考文献

1.L. Paz-Ares; M.E.R. O'Brien; M. Mauer, et al. PEMBROLIZUMAB (PEMBRO) VERSUS PLACEBO FOR EARLY-STAGE NON-SMALL CELL LUNG CANCER (NSCLC) FOLLOWING COMPLETE RESECTION AND ADJUVANT CHEMOTHERAPY (CHEMO) WHEN INDICATED: RANDOMIZED, TRIPLE-BLIND, PHASE III EORTC-1416-LCG/ETOP 8-15 – PEARLS/KEYNOTE-091 STUDY. Annals of oncol. 2022 Apr; 33(4): 451-453.

2.Provencio M, Nadal E, Insa A, et al. Neoadjuvant chemotherapy and nivolumab in resectable non-small-cell lung cancer (NADIM): an open-label, multicentre, single-arm, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2020 Nov;21(11):1413-1422.

3.Forde. Checkmate816.2021 AACR.

4.Wakelee ASCO 2021 abstr 8500.

5.Felip E et al, Lancet 2021.

责任编辑：肿瘤资讯-Shire
排版编辑：肿瘤资讯-Shire