 这几天，相信大家的推送列表都被一个重磅新闻刷屏了——免疫检查点抑制剂的大“家族”终于迎来了第三类“姓氏”，首款LAG-3抑制剂的固定剂量组合方案终于获批上市。 2022年3月19日，FDA批准了首款LAG-3抑制剂Relatlimab联合纳武单抗（Nivolumab，纳武利尤单抗）的固定剂量组合Opdualag上市，用于治疗患有不可切除或转移性黑色素瘤的12岁或以上的儿童及成年患者。  从疗效上来说，与纳武单抗单药相比，这个组合方案将患者的无进展生存期延长了一倍以上（10.1个月 vs 4.6个月），患者的缓解率也更高，更多患者能够从治疗中获益。 像这样的固定剂量药物组合，有一个独特的名称——“抗体鸡尾酒疗法”。 什么是“抗体鸡尾酒”？ 什么是“抗体鸡尾酒疗法”？ “鸡尾酒”其实是一种比喻，意指这种疗法其实就像鸡尾酒一样，由各种酒（抗体）以固定的比例（剂量）混合在一起而构成。 “抗体鸡尾酒”这个名词，因为近两年新冠疫情的原因，已经受到了非常广泛的重视。特朗普任美国总统时期曾感染新冠，当时就是凭借“抗体鸡尾酒”疗法痊愈。 其实在疫情之前，“抗体鸡尾酒”疗法就曾经在癌症的检测与治疗当中发挥效果。而这一次获批的Relatlimab与纳武单抗的固定剂量组合Opdualag，其实也属于一种“抗体鸡尾酒”疗法。 这类疗法的特点呢，当初特朗普就已经给我们很清晰地展示出来了——因为用的都是抗体药物，所以比较贵；但疗效更好，更能应对一些难治的疾病；比起单种抗体，“鸡尾酒”能让许多原本难以获益的患者同样达到缓解。 Opdualag就是如此。与纳武单抗单药方案相比，Opdualag的缓解率更高、患者无进展生存期也更长。 根据百时美施贵宝公布的数据，与纳武单抗单药方案相比Opdualag方案的中位无进展生存期延长了一倍以上（10.1个月 vs 4.6个月）；缓解率方面Opdualag方案的优势同样明显（43% vs 33%），疾病控制率同样（62.5% vs 50.7%）。 纳武单抗治疗患者目前的中位总生存期为34.1个月，Opdualag方案已经超越了这个数字；接受Opdualag方案治疗的患者，12个月生存率（77.0% vs 71.6%）与24个月生存率（63.7% vs 58.3%）均超越了纳武单抗单药。 但这是一种非常依赖LAG-3表达水平的治疗方案。亚组分析显示，在LAG-3表达阳性（≥1%）的患者中，中位无进展生存期为12.58个月；LAG-3表达阴性（＜1%）的患者仅为4.83个月，与纳武单抗单药方案相比并没有优势。 新方案的副作用如何？ 除了疗效，对于一种新的治疗方案，患者们同样也会关心这种方案的不良反应情况。来自MD安德森癌症中心的Hussein A. Tawbi医学博士，分析了目前已经公开的不良反应数据。 Opdualag是一种由两款免疫治疗药物共同组成的联合方案，因此治疗中必须关注免疫相关不良事件。Tawbi博士指出，从类型上来说，Opdualag与纳武单抗单药方案是相似的，例如都有免疫相关肺炎发生。 不过在部分免疫相关不良反应（例如免疫相关结肠炎）发生率上，Opdualag会低于伊匹木单抗单药或纳武单抗+伊匹木单抗（O+Y）组合。 在另一类常见的免疫相关不良反应，免疫相关内分泌异常上，Opdualag的发生率与纳武单抗单药相似，但肾上腺功能不全的发生率稍高。 根据已经公开的数据，Opdualag的3~4级不良事件发生率比纳武单抗单药高（18.9% vs 9.7%），整体不良反应类型比较类似。 总的来说，这种新方案并没有带来太严重的新安全性事件。那么，对于这些患者们经常遇到的免疫相关不良事件，临床上应该如何处理呢？ 常见的免疫相关不良事件及其标准处理 1 皮炎  ①常见的低级别免疫相关性皮炎表现：
②罕见的免疫相关性皮炎表现：
③免疫相关性皮炎的发生率在黑色素瘤患者中较高； ④必要的管理措施：
2 肠炎（包括结肠炎）  ①常见的免疫相关性肠炎表现：
②腹泻的严重程度判定标准：
③必要的管理措施：
3 肝炎 ①每次用药前密切检视患者的转氨酶及胆红素水平； ②观察患者是否存在肝毒性（黄疸、右上象限腹疼痛、呕吐，或其它非特异性症状如发热等）； ③3~4级免疫相关性肝炎的必要的管理措施：
4 内分泌疾病 ①患者的症状会随治疗缓解，部分内分泌功能缓慢恢复，但大部分患者可能需要终身使用氢化可的松甚至是甲状腺补充剂治疗； ②免疫相关性内分泌疾病的管理：
③对于因免疫治疗而导致的1型糖尿病患者（＜1%）：
5 肺炎  ①免疫相关性肺炎比较罕见，所有级别的整体发生率在5%以下； ②PD-L1抑制剂治疗中比较罕见，O+Y治疗中发生率较高； ③CT表现通常滞后于患者的疾病进展； ④大多数患者可以通过免疫抑制剂进行治疗； ⑤免疫相关性肺炎的管理：
“双免疫”时代，这几张“王炸”已在手中 除了此次获批的LAG-3+PD-1方案以外，目前临床上还有几种比较经典的双免疫药物组合，或已经获批上市，或已经在临床试验当中取得了非常不错的数据。 1 PD-1+CTLA-4 以首个获批的双免疫联合治疗方案、经典的“O+Y”（纳武单抗+伊匹木单抗）为代表的PD-1+CTLA-4抑制剂双免疫方案，是奠定双免疫疗法“疗效超越PD-1”的基础。 2 PD-1/PD-L1+TIGIT 尽管纳武单抗取得了成功，但仍有几款PD-1/PD-L1抑制剂与其它CTLA-4抑制剂的联合应用方案，效果比较有限。在这样的情况下，研究者尝试了另一种免疫治疗药物，TIGIT抑制剂，以作为PD-1/PD-L1抑制剂的新“搭档”。 目前已经有几项临床试验项目在推进，其中一些组合展现出了不错的潜力。 3 免疫“双抗”，优势更大 免疫“双抗”指一类能够同时作用于两个免疫检查点的药物，其中包括了PD-1/CTLA-4双靶点抑制剂，以及抑制PD-L1并同时激活4-1BB的特殊“双抗”。与“双免疫”组合相比，这类“双抗”最大的特点在于，它们能够在取得与“双免疫”方案相近甚至更高的疗效的同时，保持与单药使用接近的不良反应，即这类药物的不良反应远低于“双免疫”方案。 目前，不论是“双免疫”方案，还是“双抗”，都是目前免疫治疗发展最重要、最关键的方向。基因药物汇为大家整理了一部分正在招募患者的临床试验项目，如果大家想要进一步地了解这些项目，或申请入组，可以联系基因药物汇（400-686-1602）获取帮助。 “汇”抗癌系列 *基因药物汇提醒：本文中涉及的药物及方案仍处于临床研究阶段，数据来源为已经发表的论文或会议摘要，仅供专业人士参考，不能作为真实世界应用效果的保障。新药临床试验应在医生或专业人士的指导下进行，基因药物汇不建议患者自行使用本文中涉及的任何一款药物。 |
|
|
