人体包括皮肤、呼吸道和肠道等在内的屏障组织，在一些特殊细胞的帮助下能够很好地抵御细菌的入侵。以肠道为例，当这些特殊细胞出现功能障碍或丧失时可能会导致炎症性肠病等疾病。治疗这些疾病的一种潜在方法是通过药物使屏障组织产生更多这种特殊细胞，然而，现阶段缺乏用于识别调节上皮细胞组成和功能的生物靶点，以及调节它们的小分子的方法。近日，由博德研究所、哈佛大学、麻省理工学院、布里格姆妇女医院和拉贡研究所的科学家组成的联合小组，发现了一种组织修饰分子，可以靶向肠道干细胞并向它们发出信号，使其产生和促进肠道中一种名为潘氏细胞（Paneth cell）的生长，进而能够实现针对多种肠道疾病的治疗。目前，他们的这项研究成果于 3 月 21 日以 “Screening for modulators of the cellular composition of gut epithelia via organoid models of intestinal stem cell differentiation”（通过肠干细胞分化的类器官模型筛选肠上皮细胞组成的调节剂）为题在线发表于 Nature Biomedical Engineering 上。图｜论文截图（来源：Nature Biomedical Engineering）又称帕内特细胞，为小肠腺的特征性细胞，能够提供宿主防卫微生物的侵犯。它的功能的类似于中性粒细胞，在细菌或细菌抗原侵犯机体时，潘氏细胞会分泌防御素、溶菌酶等抗菌分子，杀灭肠道微生物，维持胃肠道屏障。
潘氏细胞是一种罕见的、重要的细胞类型，其可以改变肠道微生物群。先前的研究表明，在炎症性肠病和移植物抗宿主病等疾病中，潘氏细胞会被消耗殆尽，而通过某种方式补充这种细胞或将代表着一种全新的治疗途径。图｜小鼠肠道类器官产生的潘氏细胞（来源：Broad Institute）“屏障上皮的细胞组成对机体内环境稳定起到至关重要的作用。尤其是在小肠内，成体干细胞建立了组织细胞结构，并可能提供一种手段来控制特殊上皮细胞的数量和质量。” 对于这项研究发现，论文第一作者、博德研究所的 Benjamin Mead 博士说道。“我们最新的研究通过使用数千个小型类器官模型，对肠道干细胞分化进行多重表型筛查，来识别生物靶点和肠道干细胞分化的小分子调节器。” 他补充说。这项研究揭示了一个（以前与这些细胞的形成无关的）关键细胞过程，并为未来通过改变组织的细胞组成来治疗相关疾病铺平了道路。开发类器官模型加速药物靶点发现进程在这项研究中，最关键的任务是找到可以提高肠道类器官模型中潘氏细胞比例的分子。研究小组利用小鼠肠道细胞创造了数千个肠道类器官，并将它们暴露于数百种小分子中，并对这些小分子进行筛选和分析。同时，他们还进行了包括单细胞 RNA 测序等在内的验证研究，以找到能够增加潘氏细胞数量的分子，而不是简单地提高现有细胞的活性的分子。最终，研究小组发现，一种名为 KPT-330 的小分子能够通过促进类器官中干细胞向潘氏细胞分化，促进潘氏细胞的产生和生长。KPT-330，又称塞利尼索（Selinexor），是全球首款且唯一一款口服型选择性核输出抑制剂，已经获得美国 FDA 批准治疗复发 / 难治性多发性骨髓瘤和复发 / 难治性弥漫大 B 细胞淋巴瘤。KPT-330 可通过阻断 XPO1，可逆性的抑制抑白蛋白和致癌蛋白 mRNA 的核输出，导致肿瘤抑制蛋白在细胞核中积累、细胞周期停止以及癌细胞凋亡，而正常细胞不受影响。图｜KPT-330 分子增强潘氏细胞分化（来源：Nature Biomedical Engineering）运作机制层面，“这种分子是通过改变不同蛋白质从细胞核中移出的方式来实现的。” 研究人员表示。当把 KPT-330 分子直接输送到小鼠肠道时，潘氏细胞的数量也会增加，不论是在类器官模型还是在活体组织中，试验结果一致。为了观察 KPT-330 分子是否对人类细胞起到同样的作用，研究人员又将缺乏潘氏细胞的人类肠道类器官暴露于该分子中。他们发现，一些干细胞似乎已经准备好分化成潘氏细胞，但可能还需要更多的因素的刺激才能分化成为成熟的潘氏细胞，这还有待于进一步探究。图｜KPT-330 分子在人肠道类器官也有促进细胞分化作用（来源：Nature Biomedical Engineering）这项研究是首次通过靶向和激活干细胞并形成新的细胞类型，进而构建屏障组织的方法。该方法还可以应用于身体中的其他屏障组织，以更好地了解它们的生物学特性，探索如何操纵屏障组织细胞的构成。“我们的这种方法具有广泛的意义，可以用来操纵肠道的细胞组成，包括可以增强屏障功能、产生肠道激素或在协调胰岛素水平以及食物消化和吸收方面起关键作用的细胞。” 论文共同通讯作者、哈佛大学医学院教授、哈佛大学干细胞研究所教授 Jeffrey Karp 博士指出，“由于潘氏细胞分泌天然抗菌剂，我们的方法还提供了一种全新的策略，借助潘氏细胞来控制肠道微生物群，从而为治疗各种肠道疾病提供了新的思路。” 他补充说。接下来，研究人员希望改进药物递送方法，以便像 KPT-330 这样的分子能够更精确地靶向肠道内壁，并在不久后开展人体试验。肠道类器官模型可以筛选出治疗肠道相关疾病的分子，与之类似的，其他类器官模型，例如上呼吸道类器官模型，也能够筛选出治疗肺部相关疾病的分子。“这些类器官模型将会带来新的药物发现或药物筛选方法。” 论文通讯作者、博德研究所的 Alex Shalek 博士指出。同时他也是麻省理工学院化学系副教授、医学工程与科学研究所核心成员，拉贡研究所研究员。图｜博德研究所 Alex Shalek 博士（来源：Broad Institute）类器官成为疾病建模的强力工具“工欲善其事必先利其器”，具体到这项新研究发现中，一个强大的工具就是类器官模型。十多年前，博德研究所等的研究人员在实验室开发出一种类似组织的结构模型 —— 肠道类器官，是在培养皿中培育的能够模拟肠道内壁的 3D 细胞模型，用来模拟肠道等屏障组织，以期发现新的治疗靶点。四年前，他们通过识别和调节潘氏细胞在类器官模型与体内的发育和功能方面的差异，对肠道类器官模型进行了改进优化。在此次的新研究中，他们正是使用的这种肠道类器官模型，同时结合高通量筛选和分析方法来鉴定小分子化合物。“我们的目标是使用这样的高保真模型来深入研究肠道疾病，为研究传统上无法靶向，但在许多疾病的病因学中发挥重要作用的细胞，提供研究范例。”Alex Shalek 表示。“另外，我们的这项研究工作其实也是建立类器官模型的一部分，该模型更能代表人类生物学并利用它们来影响人类健康。” 他补充说。虽然肉眼看上去只是微小的斑点，但是这种直径只有几毫米、被组装成三维结构细胞簇的类器官模型使得研究人员能够以更简单快速的方式研究健康和疾病的生物机制，并找到潜在的新治疗策略。这是因为类器官可以模拟多种人类组织的生理学功能特征，对于某些组织类型，可以比细胞系或动物模型等其他模型更有效地创建。类器官的三维组织可以 “近乎完美” 地复刻器官结构和细胞关系的复杂性，其与真实的患者组织更为接近。这也就意味着，从患者身上提取的类器官将会提供个性化的疾病模型，从而更接近精准医学。图｜人类大脑类器官模型（来源：Broad Institute）与整个器官或实验室动物相比，类器官更易于试验，而且这种类器官可以通过基因工程或化学处理的方法来探索特定基因、蛋白质或途径的运作机制。它们还非常适合进行高分辨率成像，以及单细胞基因组学或转录组学研究，进而揭示更多科学见解。近年来，博德研究所、哈佛大学及其他机构的很多研究人员专注于开发和改进用于生长各种类器官的方法。如今，他们已经开发出新的方法，能够以可靠、可重复的方式获得类器官，使其成为具有许多优势的可行研究工具。- https://www./news/intestinal-organoids-reveal-therapeutic-opportunities-bowel-disease
- https://www./topics/translational-medicine/regenerative-medicine-tissue-engineering/researchers-discover-tissue-modifying-molecule-that-target-intestinal-stem-cells/
- https://www./articles/s41551-022-00863-9
- https://www./news/organoids-emerge-powerful-tools-disease-modeling-and-drug-discovery
- https://www./blog/organoids-bring-new-dimension-tissue-research-and-engineering
- https://baike.baidu.com/item/%E6%BD%98%E6%B0%8F%E7%BB%86%E8%83%9E/2886870?fr=aladdin
- https://www.cn-healthcare.com/articlewm/20210817/content-1254084.html
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