重磅 ALK TKI 获批，ALK 阳性 NSCLC 诊疗格局要面临重新洗牌了吗？

间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的生命赛道从来不缺好药。先是克唑替尼历史性突破，成为一种革命性治疗开启了 ALK 阳性的靶向治疗时代。紧接着二代药物后浪来袭，大刀阔斧解决一代 ALK 酪酸激酶抑制剂（TKI）中位无进展时间不足 1 年，脑转移控制差等问题^[1,2]。

目前 NCCN 指南^[3]推荐的 ALK 阳性非小细胞肺癌一线用药有：克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼，其中优先推荐的药物就包括布格替尼。而 CSCO 2021 版非小细胞肺癌指南^[4]中布格替尼虽仍是 III 级推荐，主要考虑到其药物可及性。

如今，布格替尼也迅速拿到国内获批上市这张入场券，获批适用于 ALK 阳性的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的治疗。风起云涌的 ALK TKI 赛道又将发生怎样的改变？先来看看后起之秀布格替尼的实力如何。 

ALTA-1L 为 ALK 阳性 NSCLC 一线治疗增加重磅证据

ALTA-1L 研究^[5]是一项国际、多中心、III 期研究，旨在探索布格替尼在晚期 ALK 阳性 NSCLC 靶向初治患者中的疗效。对照组并非选择传统化疗方案，而是直接正面挑战研究发起时 ALK 阳性 NSCLC 一线标准治疗药物——克唑替尼（图 1）。

图 1：ALTA-1L 的研究设计^[5]

ALTA-1L 研究主要的研究终点为盲法独立评审委员会（BIRC）评估的无进展生存期（PFS）。次要研究终点包括客观缓解率（ORR），确认的颅内 ORR，颅内 PFS，总生存期（OS），安全性和耐受性^[5]。

表 1：ALTA-1L：入组患者基线特征^[5]

a ALK 状态根据探针 FISH 或 IHC 伴随诊断确定的患者；b 研究者评估；c 既往化疗定义为局部晚期或转移性阶段至少完成一周期化疗。

Round 1

倍受关注的 PFS 能否大幅延长？

PFS 持续获益：降低全人群疾病进展或死亡风险 57%，一线中位 PFS 超越 30 个月，肿瘤持续缓解达到 33.2 个月

ALTA-1L 研究的最终结果^[6]显示，主要终点 BIRC 评估的 mPFS，布格替尼组为 24 个月，而对应的克唑替尼组 mPFS 仅 11.1 个月（风险比 [HR] = 0.48，P ＜ 0.0001）。研究者评估的 mPFS 布格替尼组为 30.8 个月，克唑替尼组为 9.2 个月（HR = 0.43，P ＜ 0.0001）（图 2）。布格替尼不负所望，降低 57% 的疾病进展或死亡风险。

图 2 ALTA-1L：布格替尼 IRC 及研究者评估的无进展生存期^[6]

Round 2

挑战难题：脑转移治疗是否得到更好控制？

脑转移治疗数据突出：降低基线脑转移患者疾病进展或死亡风险 75%，肿瘤持续缓解达 27.9 个月，一线治疗基线脑转移患者 4 年 OS 率高达 71%

在基线伴脑转移患者中，ALTA-1L 研究结果显示布格替尼的颅内 ORR 达 78%（vs 克唑替尼 26%）^[7]，对于颅内病灶缓解的患者有长达 27.9 个月的持续缓解时间，对照组为 9.2 个月^[6]。全部基线伴脑转移患者 BIRC 评估的中位 PFS 为 24.0 个月（vs 克唑替尼 5.6 个月，HR = 0.25，P ＜ 0.0001）（图 3）^[8]。更可贵的是，针对脑转移患者，布格替尼 OS 的 HR 为 0.43（P = 0.020） ，表明该药在脑转移患者中有生存获益，且基线伴脑转移患者 4 年生存率仍高达 71%（vs 克唑替尼 44%）（图 4）^[6]。

图 3 ALTA-1L：基线脑转移患者的无进展生存期^[8]

a 根据研究者评估基线时存在脑转移；CI，置信区间；HR，风险比；

图 4 ALTA-1L：基线脑转移患者的总生存期^[6]

Round 3

 作为治愈希望、最佳疗效终点的 OS 数据如何？

总生存数据趋于成熟：调整后 OS 的 HR 为 0.54

布格替尼组患者的 3 年生存率为 71%，4 年生存率 66%，但布格替尼及克唑替尼两组的中位 OS 均仍未达到。克唑替尼组有 47% 的患者交叉使用了布格替尼，在对克唑替尼组的交叉治疗调整后的敏感性分析（MSM 方法）中，OS 的风险比（HR）为 0.54（P = 0.023），两条曲线分开，布格替尼优势显现（图 5）^[6]。

图 5 ALTA-1L：总生存期分析^[6]

Round 4

值得关注的患者生活质量如何？

显著改善总体 HRQOL，延缓生活质量下降的时间，首个实现患者生存与生活质量显著获益的 ALK TKI^[6,9]

面临多种 ALK 抑制剂可供选择的现状，药物安全性和耐受性方面的微小差异可能会对临床决策产生重大影响，因此健康相关生活质量（HRQOL）的结果显得格外重要。在 ALTA-1L 研究中，布格替尼治疗组患者入组至出现健康状态/生活质量（GHS/QOL）恶化的中位时间为 26.7 个月，克唑替尼则为 8.3 个月（HR = 0.69，P = 0.047）（图 6）^[6]。布格替尼可显著改善总体 HRQOL，延缓生活质量下降的时间^[6,9]。

EORTC QLQ-C30：欧洲癌症研究和治疗生活质量调查问卷-核心 30。

图 6 ALTA-1L：EORTC QLQ-C30 评分^[6]

Round 5

安全性考验：药物耐受能否让患者满意？

耐受性良好，未出现新的安全信号

研究结果显示，布格替尼最常见的不良反应是胃肠道反应、血肌酸磷酸激酶（CPK）升高、咳嗽和转氨酶升高^[6,7]。布格替尼一线治疗临床研究的安全性数据与既往报道的其他研究一致，未见新的不良事件，耐受性良好。

表 2：ALTA-1L：不良事件（AE）概览^[6]

小结

肺癌作为全球发病率和死亡率位居前列的恶性肿瘤，治疗需求还远远未被满足。虽然全国上下正在抗击疫情，但 ALK TKI 的研发和上市并没有停止脚步。布格替尼在 ALTA-1L 研究中展现出更长的无进展生存时间、更优的颅内控制，以及良好耐受性和显著的生活质量改善。用亮眼的临床数据，努力为肺癌患者创造更多的生存奇迹。如今它「拿下一城」，让 ALK TKI 赛道再次「卷」起来。相信丰富的治疗选择会为患者带来长期且高质量的生存，最终获益的始终是我们最关切的肺癌患者。期待有更多的药物面世，让肿瘤患者能够真正用上这些好药！

内容审核：王东方、孙楠

参考文献

[1]. Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al.First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer. N Engl J Med 2014; 371:2167-2177.

[2]. Zhang I, Zaorsky NG, Palmer JD, et al. Targeting brain metastases in ALK-rearranged non-small-cell lung cancer. Lancet Oncol 2015; 16:e510-e521.

[3]. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Non-small cell lung cancer, version 1.[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2022.

[4]. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会(CSCO).非小细胞肺癌诊疗指南2021 [J].人民卫生出版社,2021,8

[5]. Camidge DR KH, Ahn MJ, et al. Brigatinib versus crizotinib in ALK-positive non-small cell lung cancer. N Engl J Med. 2018;379(21):2027-2039.

[6]. Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib versus Crizotinib in Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Final Results of the Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol. 2021;16(12):2091-2108.

[7]. Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib Versus Crizotinib in Advanced ALK Inhibitor-Naive ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Second Interim Analysis of the Phase III ALTA-1L Trial. J Clin Oncol. 2020;38(31):3592-3603.

[8]. Popat S,Kim HR, Ahn M J , et al. 1300P Intracranial efficacy of brigatinib vs crizotinib : Updated results from the ALTA-1L trial[J]. Annals of Oncology, 2020, 31.

[9]. Garcia Campelo MR, Lin HM, Zhu Y, et al.Health-related quality of life in the randomized phase III trial of brigatinib vs crizotinib in advanced ALK inhibitor-naive ALK   non-small cell lung cancer (ALTA-1L). Lung Cancer. 2021;155:68-77.

审批编号：VV-MEDMAT-65129

获批日期：2022 年 3 月

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