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布格替尼正式进入中国临床应用，助力临床患者全面获益 肿瘤靶向治疗改变了肺癌临床实践，使间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）已走向“精准化”和“长生存”。伴随着新药不断获批上市，ALK 酪酸激酶抑制剂（TKI）迎来了百家争鸣的局面。临床医生对于一线治疗药物的选择，也从侧重药物疗效转变成对药物疗效、药物安全性、患者疾病特征（如是否伴有脑转移）、药物可及性等方面进行综合考量。作为ALK TKI界一颗冉冉升起的新星——布格替尼于2022年3月在中国获批，现已正式进入临床应用。无论在整体人群的疗效还是颅内缓解、患者的生活质量方面，都得到了极大提高，为ALK阳性NSCLC一线治疗带来了新的优选方案。整体人群实现“活得更长”—— mPFS高达30.8个月; 1年PFS率90% 头对头对比了布格替尼与克唑替尼疗效和安全性的ALTA-1L研究最终结果[1]显示，主要终点盲法独立评审委员会（BIRC）评估的中位无进展生存期（mPFS）布格替尼组为24个月，而对应的克唑替尼组mPFS仅11.1个月（风险比[HR]=0.48，P＜0.0001）。研究者评估（INV）布格替尼组在整体人群中的mPFS为30.8个月，克唑替尼组则为9.2个月（HR=0.43，P＜0.0001），布格替尼降低了57%的疾病进展或死亡风险（图1）。次要研究终点BIRC评估的客观缓解率（ORR）为74% (95 CI：66%-82%)，接受布格替尼治疗后获得缓解的患者中位持续缓解时间长达33.2个月（95CI：22.1-未达到（NR））。
图1.ALTA-L1：布格替尼IRC及研究者评估的无进展生存期[1]总生存期（OS）方面，布格替尼组患者的3年生存率为71%，4年生存率66%，但布格替尼及克唑替尼两组的中位OS均仍未达到。克唑替尼组有47%的患者交叉使用了布格替尼，在对克唑替尼组的交叉治疗调整后的敏感性分析（MSM 方法）中，OS的风险比（HR）为0.54（P= 0.023），死亡风险降低46%（图2）。
此外，2022年美国临床肿瘤学会（ASCO）大会披露了ALTA-1L探索性分析数据——关于靶病灶缓解程度与生存结局的相关性分析，结果显示[2]布格替尼相比克唑替尼具有更显著的深度缓解（靶病灶缩小＞75%），深度缓解患者比例分别为56%和34%（p=0.0005）。此外，再次证实靶病灶缓解程度能够影响患者的生存结局，深度缓解组的患者3年PFS率高达56%，3年OS率高达85%(图3)。研究提示布格替尼具有更好的深度缓解，有利于为患者带来更高的生存获益。图3. 根据靶病灶最大缩小比例分析总生存期和无进展生存期[2]除了在ALTA-1L中看到了布格替尼带来的持久获益，J-ALTA研究在日本人群中续写了ALTA-1L在一线治疗的成功。2022年ASCO会议公布了J-ALTA最终数据[3]，其中首次披露了亚洲（日本）的TKI初治队列的结果。结果显示：经 BIRC评估布格替尼在 ALK TKI 初治队列的1年PFS率达90%（90% CI：75%-96%），2年PFS率为73%（90% CI：55%-85%），中位PFS未达到（图4）。1年生存率达97%（95% CI：80%-100%），中位总生存期（OS）仍未达到（95% CI：NR）。此外，IRC 评估的 ORR 高达 97%（95% CI：84%～100%）。该研究为亚裔人群使用布格替尼提供了更充分的证据，进一步夯实了布格替尼在一线治疗的优势。图4.J-ALTA：ALK TKI初治队列的无进展生存期[3]脑转移患者也能“活得更久”——4年OS率高达71% 脑转移一直是靶向药物疗效重要的制约因素，出现颅内转移极大影响患者的生存时间，已成为ALK阳性NSCLC进一步提高生存率的瓶颈。控制脑转移也是ALK抑制剂的重要使命。ALTA-1L研究证实了一线使用布格替尼可以使基线伴有脑转移的患者也获得长期生存。ALTA-1L研究结果显示[1]基线脑转移患者的mPFS达到24.0个月（vs 克唑替尼5.6个月），降低了75%的疾病进展或死亡风险(图5)。布格替尼的颅内ORR达78%（vs 克唑替尼 26%），对于颅内病灶缓解的患者有长达27.9个月的持续缓解时间，对照组仅9.2 个月。布格替尼针对脑转移患者OS的HR为0.43（P = 0.020），表明该药在脑转移患者中有生存获益，且基线伴脑转移患者3年生存率达74%，4年生存率仍高达71%（vs 克唑替尼 44%）。
图5.ALTA-L1：基线脑转移患者的无进展生存期和总生存期[1]J-ALTA研究中再次验证了布格替尼对ALK阳性NSCLC脑转移灶有效。在5例基线可测量的脑转移患者中，经IRC评估证实的颅内ORR为40%（95% CI：5%-85%）[3]。为患者提供“活得更好”的选择——首个实现生活质量显著获益的ALK TKI ALK 阳性晚期 NSCLC 患者发病相对较年轻、易发生脑转移。患者已从原来追求“活得更长”变成“活得更好”。因此药物安全性和健康相关生活质量（HRQOL）的改善愈发重要。在ALTA-1L研究中[1]，布格替尼治疗组患者入组至出现健康状态/生活质量（GHS/QOL）恶化的中位时间为 26.7 个月，克唑替尼则为 8.3 个月（HR=0.69，P=0.047），提示布格替尼可显著改善总体 HRQOL，延缓生活质量下降的时间，与克唑替尼相比，布格替尼显著延迟了多个维度的恶化时间，如疲劳、GI 相关症状（恶心和呕吐、食欲降低、便秘）以及情感和社交功能（ p < 0.05）。安全性方面，ALTA-1L研究中布格替尼最常见的不良反应是胃肠道反应、血肌酸磷酸激酶（CPK）升高、咳嗽和转氨酶升高（图7）。一线治疗的安全性数据与既往报道的其他研究一致，未见新的不良事件，耐受性良好。
EORTC QLQ-C30：欧洲癌症研究和治疗生活质量调查问卷-核心30图7.ALTA-1L：EORTC QLQ-C30 评分 [1]J-ALTA研究人群一线使用布格替尼同样耐受性良好，没有患者出现需要停药的治疗相关不良反应（图8）。4 例 (12.5%) 患者报告了间质性肺炎（ILD）/肺炎，大多数 ILD/肺炎病例在停止使用布格替尼或不使用类固醇治疗后得到改善[3]。ALK阳性NSCLC已趋近于“慢病化“管理，患者长期生存不再是奢谈。临床实际治疗选择中，医生需要综合考虑多方面的因素：疗效、不良反应、以及患者的经济承受能力，从而制定患者个性化的一线治疗方案。目前 NCCN 指南[4]推荐的 ALK 阳性非小细胞肺癌一线用药有：克唑替尼、塞瑞替尼、阿来替尼、布格替尼、洛拉替尼，其中优先推荐的药物就包括布格替尼。针对ALK阳性晚期NSCLC患者具有发病相对较年轻、易发生脑转移的特点，布格替尼作为ALK TKI的一员猛将，除了带来更长的缓解、更高的生存时间等优势，还实现了长生存与生活质量的同时提升。随着布格替尼在中国正式进入临床应用，期待其能快速进入医保，提高药物可及性，惠及更多患者！[1] Camidge DR, Kim HR, Ahn MJ, et al. Brigatinib versus Crizotinib in Anaplastic Lymphoma Kinase (ALK) Inhibitor-Naive Advanced ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer: Final Results of the Phase 3 ALTA-1L Trial. J Thorac Oncol. 2021;16(12):2091-2108.[2] D. Ross Camidge, Hye Ryun Kim, Myung-Ju Ahn, et al. Association of depth of target lesion response to brigatinib with outcomes in patients with ALK inhibitor-naive ALK+ NSCLC in ALTA-1L. Journal of Clinical Oncology 2022 40:16_suppl, 9072-9072[3] Pingkuan Zhang, Toru Kumagai, Tatsuya Yoshida, et al. Brigatinib in Japanese patients (pts) with ALK+ NSCLC: Final results from the phase 2 J-ALTA trial. J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 9075)/2022 ASCO Poster Bd #62[4] NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology-Non-small cell lung cancer, version 1.[J]. J Natl Compr Canc Netw, 2022.本资讯旨在帮助医疗卫生专业人士更好地了解相关疾病领域最新进展。本平台对发布的资讯内容，并不代表同意其描述和观点，仅为提供更多信息。若涉及版权问题，烦请权利人与我们联系，我们将尽快处理。本资讯提供的信息不能以任何方式取代专业的医疗指导，也不应被视为诊疗建议。如该等信息被用于了解资讯以外的目的，本平台、作者及武田不承担相关责任。*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
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