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本材料仅供医疗专业人士参考 慢性阻塞性肺疾病作为常见的气道慢性疾病，可防可治，现行指南中 LABA/LAMA/ICS 的三联治疗方案以及 LABA/LAMA 的二联治疗方案均对稳定期慢阻肺患者的治疗占有重要地位[1]。当前大量循证研究提示，对于慢阻肺急性加重高危，肺功能中度以上的慢阻肺患者, 三联治疗相较于 LABA/LAMA, 能显著的减少急性加重发生，改善肺功能及健康状况，减轻症状，降低死亡风险[1-2]。那么，在慢阻肺患者的实际临床管理中，如何善用这两类药物，哪些患者适合三联方案，哪些患者适合双支扩，本期就来聊聊不同治疗方案的应用。 01 三联的治疗选择 1.1 慢阻肺急性加重出院患者 慢阻肺急性加重住院代表慢阻肺患者病情的严重恶化，常常伴随着后续越发频繁的急性加重发生、肺功能加速恶化生活质量降低、合并症及死亡事件风险增加，具有重要的临床指示价值[1，3]。因 AECOPD 住院治疗的患者,其长期预后不佳，5 年病死率约 50%[3]，药物的积极干预在这类患者中非常重要。研究数据显示[4-10]，稳定期三联吸入药物对于这类急性加重高危甚至是死亡高危患者，相比其他单药或双联吸入药物能显著降低慢阻肺患者中/重度急性加重发生风险，延缓中/重度首次急性加重时间以及降低死亡风险，而且对改善患者症状、生活质量、肺功能也具有重要价值。与此同时，由于住院患者普遍接受激素（全身性、雾化吸入）治疗，稳定期三联能很好的发挥药物的序贯价值，因此对于重度急性加重慢阻肺患者即便首诊也可以在出院时考虑使用三联[11]。  图1（备注：不同研究间的差异不能直接比较）  1.2 哮喘-慢阻肺重叠患者 哮喘慢阻肺重叠综合征（ACO）是慢阻肺的重要临床亚型，相比单纯哮喘或慢阻肺，ACO 重叠患者生活质量更差，疾病进展更快速，急性加重和死亡风险更高[1]。GINA 建议[12]，对于慢阻肺合并哮喘的气流受限人群，在 LABA/ICS 联合治疗下仍有气流受限的患者，可以考虑添加 LAMA 治疗。《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2021 年修订版）》建议合并哮喘或哮喘特征患者推荐启动含 ICS 的治疗方案[1]。既往一项为期 12 周的随机开放标签交叉研究[13]，评估了糠酸氟替卡松/维兰特罗（FF/VI，200/25 μg） 格隆溴铵（UMEC，62.5 μg）相比 FF/VI 对于慢阻肺合并哮喘患者的治疗效果，结果显示，相比双联治疗，三联在提升 FEV1（p < 0.01）及 FEF25～75% 方面有更显著的临床获益（p = 0.09）。综上，可合理推测，对于 ACO 患者，固定装置三联将是合适的选择。 1.3 肺功能快速下降患者 慢阻肺患者在特定因素催化下肺功能会加速恶化。慢阻肺患者肺功能的加速恶化与急性加重风险、死亡风险相关[1，3]。近年来越来越多的研究数据表明，当 ICS 联合支气管舒张剂时对延缓肺功能下降速率可带来一定程度改善，且三联疗效更佳[1，3]。WISDOM 研究发现[14]，对于三联治疗的慢阻肺患者，撤除 ICS 治疗（使用 LABA/LAMA 维持）后，肺功能出现一定程度的下降，在第 18 周时，与继续 ICS 治疗的患者相比，ICS 撤药组患者的的 FEV1 降低了 38 mL（p ＜ 0.001)，第 52 周时则下降了 43 mL。此外 FULFIL 研究事后分析结果显示[15]，56% 的慢阻肺患者在 ICS/LABA 治疗下肺功能出现临床重要意义的恶化（FEV1 ＞ 100 mL），而三联治疗组仅有 25%（两者相比 p < 0.001）。GOLD 2022 更新了有关稳定期慢阻肺药物疗法对肺功能下降率的影响[2]，通过结合 9 项研究数据的系统评价表明，积极治疗组与安慰剂组相比，FEV1 下降率降低了 5.0 mL/年。含长效支气管扩张剂的治疗组和安慰剂组之间的差异为 4.9 mL/年。吸入含皮质类固醇的治疗组和安慰剂组之间的差异为 7.3 mL/年。由此提示我们需要意识到吸入药物尤其是三联治疗在降低肺功能下降率方面的潜在益处。  图 2. 对于肺功能快速下降的慢阻肺患者：尽早启用三联治疗，有效延缓肺功能下降速率 1.4 治疗欠佳症状无改善或再发中/重度急性加重者 真实世界研究[17]中发现在初级医疗机构被诊断为慢阻肺的患者 1 年中有 32% 患者转换为三联用药 ，这主要是由于在单药或双联治疗等任何常规治疗下患者治疗反应欠佳时，会不可避免地转向更高效的三联治疗以期获得疗效的提升。在 KRONOS 研究[9]纳入了 1,896 例慢阻肺患者，74% 无急性加重史，FEV1% 均值 50%，研究结果表明，三联与双联吸入药物相比，在症状评分方面表现更佳（呼吸困难指数：ICS/LABA/LAMA vs ICS/LABA p = 0.0031；圣乔治评分：ICS/LABA/LAMA vs LABA/LAMA p = 0.0259）。由此，可认为对于症状无改善患者，如期待获得更好的症状及生活质量改善可从三联中获益。另外中度急性加重易被临床忽视，然而，系列研究结果均表明，即便一次中度急性加重事件，与无急性加重患者相比未来急性加重风险仍显著增加 26～47%; 而且中度急性加重也会增加合并症风险[18]，一项研究回顾了英国数据库中 25,857 例慢阻肺患者[19]，并对其急性加重事件后发生心肌梗死和卒中的风险进行评估，研究结果表明在慢阻肺中度急性加重事件后，5 天内心梗风险增加一倍， 49 天内卒中风险增加 1.26 倍（95% CI，1.0～1.6；P = 0.05），因此对于中重度急性加重的风险管理亦非常必要。与固定剂量 LABA/LAMA 联合治疗相比，固定剂量三联吸入治疗对有频繁和/或严重恶化病史的症状性 COPD 患者死亡率有有益影响[2]。 02 双支扩的治疗选择 2.1 多症状负荷患者 对于低急性加重风险多症状负担的慢阻肺患者来说，改善症状应是首要治疗目标[3，20]。国内调查研究显示，与欧美国家相比，我国慢阻肺患者的症状负担更重，平均 CAT 评分高达 24 分，我国慢阻肺患者对于减轻症状和提高生活质量有更高的治疗需求[21]。GOLD 策略报告指出，对于重度呼吸困难、多症状负荷的慢阻肺患者，双支扩可考虑作为初始治疗药物[2]。故对于多症状负荷低急性加重风险患者，初始即可考虑启动含双支扩剂的治疗；PINNACLE-4 是一项为期 24 周的全球多中心随机、双盲、平行对照研究[22]，将患者随机分配至格隆溴铵/福莫特罗（14.4/9.6 μg BID），福莫特罗（9.6 μg BID），格隆溴铵（14.4 μg BID）和安慰剂治疗，研究结果证明：与单药（格隆溴铵）相比，双支扩剂（格隆溴铵/福莫特罗）能更显著的改善慢阻肺患者呼吸困难指数（TDI）评分及生活质量（SGRQ）评分，在用药后 2 小时 FEV1 峰值上，格隆溴铵/福莫特罗依旧显示出其优越性。第 24 周 FEV1 峰值的改善优于安慰剂组达 305 mL（P < 0.0001）。在 24 周期间，清晨用药前 FEV1 谷值改善达 163 mL（P < 0.0001）。 2.2症状日间变异率高患者 与哮喘患者相似，慢阻肺患者也面临不同程度的日间症状波动。在对 1,032 例中国慢阻肺患者日间症状规律的观察性研究中发现[23]，超过半数慢阻肺患者存在日间症状变化，37% 患者认为清晨症状最为严重，25% 慢阻肺患者报告夜间症状受累最重。因此，有效且持久的支气管扩张药物更有助于改善平稳控制患者清晨和夜间症状[20]。研究发现每日两次的双支扩剂（LABA/LAMA）与单用 LAMA 相比，可实现更好的夜间和清晨支气管扩张作用[20]。PT003011/12 研究是两项为期 4 周的随机交叉研究[24]，中度到极重度慢阻肺患者随机接受格隆溴铵/福莫特罗，安慰剂和噻托溴铵组（仅研究 PT003011）治疗，在第 29 天对慢阻肺患者 24h 肺功能进行评估，研究结果显示：格隆溴铵/福莫特罗能显著提高慢阻肺患者清晨/夜间 IC（深吸气量），改善 FEV1AUC0-24h 达 265 mL（P < 0.0001），且第二个 12 小时（FEV1AUC12-24h）改善更明显（120 mL，P < 0.0001）。PINNACLE-1/2 是两项 III 期，历时 24 周，随机、双盲和安慰剂对照研究[25]，分别纳入 2,103 和 1,615 名中度至极重度慢阻肺患者，随机接受格隆溴铵/福莫特罗 MDI（14.4/9.6 μg BID），福莫特罗 MDI（9.6 μg BID），格隆溴铵 MDI（14.4 μg BID）和安慰剂治疗 24 周。结果证实：与格隆溴铵相比，格隆溴铵/福莫特罗可进一步降低夜间症状评分（差异：57 mL；p < 0.0001）。   图 3. 第 29 天（清晨/夜间）IC 较基线的峰值变化[24] 2.3 有影像学气体陷闭证据患者 虽然在 GOLD 策略报告指出[2]，对于重度呼吸困难、活动耐量受限的慢阻肺患者，可考虑双支扩剂作为初始治疗的方案，然而症状的感知相对主观，个体运动耐量差异性大，尚不能完全反应疾病治疗的需求。对于影像学提示肺气肿、有气流陷闭客观证据的慢阻肺患者，即使症状不严重也可考虑初始使用双支气管扩张剂治疗，由于这类患者在静息和/或运动时往往存在肺过度通气，气体交换异常，长期以往为适应疾病带来的通气改变，患者会习惯性地避免体力活动，因此对于这类患者来说，呼吸困难症状也会被低估。考虑到双支扩剂更能充分扩张患者气道，改善肺功能，故对于慢阻肺有肺气肿表现低急性加重风险的患者即使症状不突出也可考虑含双支扩剂的治疗[2，20]。 总结 临床诊疗实践一方面应尽可能体现已有的证据，另一方面也要注重个体化的评估和诊疗方案，我们期盼今后有更多的研究来探索三联、双支扩治疗的获益人群，也期待指南更新及临床实践的进一步完善。 审批编号: CN-92898 过期日期 2023-03-15本材料由阿斯利康公司提供仅供医疗卫生专业人士进行医学科学交流，不用于推广目的 内容审核：陈静 项目审核：黄宇翔 法务审核：黄宇翔 参考文献： [1]. 中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.中华结核和呼吸杂志,2021,44(03):170-205. 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