【原】专家访谈：多发性骨髓瘤10大进展

AuroMCS0610 2022-03-29

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在过去几年中，多发性骨髓瘤患者的治疗选择已广泛扩展，从而显著改善了这些患者的预后。丹娜法伯癌症研究院多发性骨髓瘤（MM）中心项目主任Kenneth C. Anderson教授说，20 年前，MM中位生存期约为 3 年，而现在是 8-10 年，对于许多患者来说甚至更长。

Kenneth C. Anderson教授将其归因于将蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物 (IMiD) 和单克隆抗体等药物组合用于新诊断的患者和复发/难治性多发性骨髓瘤患者。在过去十年中，FDA 批准了13 种新药和 29 种多发性骨髓瘤治疗方法，改变了新诊断和复发/难治性多发性骨髓瘤患者的治疗模式。以下是过去十年多发性骨髓瘤的十大进展。

起点

在 1980 年代，医生依靠大剂量化疗和骨髓自体干细胞移植 (ASCT)治疗MM。1990 年代，治疗包括大剂量治疗和外周血作为干细胞移植的来源。1990 年代末和 2000 年头十年，IMiD 和蛋白酶体抑制剂药物被批准用于治疗多发性骨髓瘤。

2012 年左右，来那度胺 (Revlimid) 和地塞米松 (Rd)，之后给予 ASCT，成为标准治疗选择。中高危患者可能已接受基于硼替佐米的诱导治疗，随后是 ASCT，并以硼替佐米为基础的维持治疗。不符合 ASCT 条件的患者可能接受了标准风险疾病的 Rd 治疗或中高风险疾病的基于硼替佐米的治疗。这些患者的治疗存活率可能有所提高，但几乎所有患者都会复发。

重新定义治疗对象

过去十年见证了骨髓瘤治疗的范式转变，包括早期干预。国际骨髓瘤工作组在 2014 年更新了其诊断标准，在定义多发性骨髓瘤的标准 CRAB 特征（高钙血症、肾衰竭、贫血和骨病变）之外添加了经过验证的生物标志物。此外，为一些冒烟型多发性骨髓瘤患者增加了治疗选择，根据患者终末器官损伤的风险，他们可以更早地接受治疗。

以前，冒烟型骨髓瘤患者只有在出现并发症时才接受治疗，例如高血钙、肾功能障碍、贫血或骨骼疾病。随着有效且耐受性良好的新型药物的出现，这些并发症可能会得到预防。

一线治疗

目前对符合条件的患者采用来那度胺、硼替佐米和地塞米松 (RVd) 和单次 ASCT 的标准诱导方案，随后进行风险适应性维持，显示中位无进展生存期 (PFS) 在所有患者中为 65 个月，标准风险患者中为76.5个月。中位总生存期 (OS) 为 126.6 个月。

能够做到这一点的是将药物组合在一起，获得深度反应，通过移植建立这些深度反应，然后使用风险适应维持。医生目前正在争论是否需要 4 种药物方案，例如添加抗 CD38 单克隆抗体 daratumumab (Darzalex)，以进一步改善结果。移植仍然是符合条件的患者的治疗标准。如果您在移植之前和之后放置 RVd 和 daratumumab，您可以在 70% 的患者中获得最小残留疾病 [MRD] - 阴性反应，这是非常显著的，这确实与更好的结果相关。

安德森说，RVd lite 是一种改良方案，使用较低剂量的来那度胺，它还具有高反应率和长 PFS，对非移植候选者具有有利的不良事件特征。改良方案的中位 PFS 为 35.1 个月，并且该三联方案以及daratumumab与来那度胺和地塞米松三联方案已成为不适合移植患者的首选方案。

是否进行ASCT 是一个讨论主题，但目前不建议这样做。我们 15 年来一直在努力做到这一点，即使在新疗法的背景下，它也会继续生存和发展。这是因为每次比较移植与不移植的试验，即使是使用新药，都表明移植加深了反应并提供了显著的益处。

蛋白酶体抑制剂

在过去十年中，蛋白酶体抑制剂类药物不断扩大，2012 年 FDA 批准卡非佐米 (Kyprolis) 和 2015 年批准伊沙佐米 (Ninlaro) ，后者是 FDA 批准的第一个口服蛋白酶体抑制剂 (TIMELINE)。卡非佐米与地塞米松一起作为单药或双药。

与十年前相比，泊马度胺 [Pomalyst] 和卡非佐米现在在患者整个病程中的管理中发挥着更大的作用，而且我认为它们在毒性和效力方面具有显著优势。

卡非佐米被认为是更有效的蛋白酶体抑制剂。在 ENDEAVOR 试验，卡非佐米与第一代蛋白酶体抑制剂硼替佐米联合使用地塞米松治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者进行了比较。卡非佐米/地塞米松的中位 PFS 大约是硼替佐米/地塞米松的两倍，分别是18.7 个月和 9.4 个月。

伊沙佐米作为口服药物具有优势，3 期 TOURMALINE-MM1 试验显示口服伊沙佐米加来那度胺/地塞米松与单独来那度胺/地塞米松相比，在复发/难治性疾病患者具有 PFS 优势（分别为 20.6 个月和 14.7 个月) 。

基于免疫的疗法

Anderson 将过去十年定义为MM的“免疫时代”。其中包括 daratumumab，根据 MAIA 试验的结果，对于不符合 ASCT 条件的患者已变得很重要。在不符合移植条件的新诊断多发性骨髓瘤患者中，daratumumab加来那度胺和地塞米松与来那度胺和地塞米松相比具有显著的 PFS 益处（分别为未达到与 34.4 个月)。平均缓解期约为 5 年。这比我们在该患者群体中看到的任何其他情况都要好，但这是持续治疗。Daratumumab 具有单药活性，并且在我们测试的几乎所有组合中都有效，无论是蛋白酶体抑制剂还是 IMiD 或与其他免疫疗法的组合。

靶向 CD38 的daratumumab和靶向 SLAMF7 的 Elotuzumab (Empliti) 均于 2015 年获得批准。Elotuzumab“不具有单药活性，但在 3 期试验中与来那度胺和泊马度胺联合使用具有效果，证明优于单独使用来那度胺和泊马度胺。在 ELOQUENT-2 3 期试验中，与单独使用来那度胺和地塞米松相比，elotuzumab 联合来那度胺和地塞米松的 PFS 显著增加（分别为 19.4 个月和 14.9 个月）。

Pomalidomide 于 2013 年被批准为第二代 IMiD，可以克服对来那度胺和沙利度胺（Thalomid）的耐药性。在 3 期 NIMBUS/MM-003 试验中，纳入了复发/难治性多发性骨髓瘤和至少 2 种既往治疗的患者，与大剂量地塞米松相比，泊马度胺和低剂量地塞米松显示出改善的 PFS（4.0 个月vs1.9 个月）。

其他治疗

在过去十年中，多发性骨髓瘤患者受益于其他治疗类别的开发和批准，包括抗体药物偶联物 (ADC)、核转运抑制剂和 IMiD。ADC药物belantamab mafodotin-blmf (Blenrep) 于 2020 年获批，它在复发/难治性骨髓瘤中具有单药活性，并且正在考虑联合使用。该药剂被标记为在至少 4 次先前的治疗后使用。是第一个 B 细胞成熟抗原 (BCMA) 导向的治疗方法，由于其在成熟 B 淋巴瘤上的表达和在造血干细胞上的有限表达，它是多发性骨髓瘤的一个有前途的新治疗靶点。

XPO1 核转运抑制剂 selinexor (Xpovio) 于 2019 年获得批准。它具有新的靶点和作用机制，并且单独与地塞米松、蛋白酶体抑制剂联合使用，在复发患者的前线治疗中获得批准。

另外，组蛋白去乙酰化酶抑制剂帕比司他 (Farydak) 于 2015 年获得 FDA 的加速批准用于先前治疗的多发性骨髓瘤，但该适应症于 2021 年被撤回。

CAR T 和 BiTE

十年来骨髓瘤的重大事件之一是嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞和双特异性 T 细胞接合剂 (BiTE) 疗法。CAR T 细胞疗法 idecabtagene vicleucel (Abecma) 于 2021 年获得批准。抗 BCMA 靶向疗法显然在难治性患者群体中具有活性和深度反应，并且也在早期治疗线中进行测试，平均反应大约是1年，2022 年 2 月 28 日FDA 批准的 ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel; Carvykti) 的平均反应是2年左右。“CAR T 细胞为我们提供了一个使用 BCMA 作为根除克隆机制的方法的窗口，”。Cilta-cel 用于在 4 种或更多先前治疗线（包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 单克隆抗体）后患有复发或难治性多发性骨髓瘤的成人。

“这 2 种 CAR T 细胞疗法非常显著，因为它们在患有晚期复发/难治性骨髓瘤的患者中取得了完全甚至 MRD 阴性反应，他们实际上别无选择，”。

BiTE 尚未获得 FDA 批准，但看起来很有希望。有 6 到 12 种 BiTE 正在进行骨髓瘤的临床试验。大多数 CAR T 和 BiTE 产品以 BCMA 为目标，belantamab mafodotin 也是如此。

MRD：持续治疗的潜在终点

临床医生正在使用像 MRD 这样的终点来开始可能远离持续治疗。以潜在的持续 MRD 阴性作为终点，我们可能会达到可以停止治疗的地步。三联疗法和四联疗法可以在新诊断和复发/难治性多发性骨髓瘤患者中实现 MRD 阴性，并且持久的反应与显著的 PFS 和 OS 优势相关。

展望未来

通过延长骨髓瘤得到控制的持续时间，至少对于老年患者而言，骨髓瘤可能不是死亡原因。由于药物组合和更好的支持治疗，每个治疗线可以控制疾病 3 到 6 年，因此骨髓瘤患者的寿命更长。如果 BiTE 和/或 CAR T 细胞可以显示比 ASCT 更好的结果，那么 ASCT 可能会被淘汰。多发性骨髓瘤治疗的未来包括根据疾病特征确定最佳治疗组合，并有可能停止治疗。