Cell | 肠道黏膜驻留酵母通过17型免疫保护肠道和改善社交

哺乳动物的消化道中栖息着数目繁多、种类丰富的细菌、病毒、原生动物以及酵母【1】。这些微生物稳态的维持以及与宿主之间的相互作用随着肠道生理环境变化而变化【2】。肠道黏膜驻留菌群可以通过直接与内皮组织以及黏膜中的免疫细胞发生相互作用，从而引发起到保护宿主作用的免疫应答【3】，最近多项报道指出，肠道生理环境变化可以影响肠道菌群在宿主行为以及神经退行性疾病方面的作用【4,5】。除了细菌之外，肠道驻留酵母也参与调控宿主免疫稳态【6】，而肠道酵母紊乱也能导致机体病变，比如肠炎、酒精肝以及肺部疾病【7,8】，这也说明维持肠道酵母稳态对人类健康至关重要。当然，维持肠道驻留酵母稳态的具体机制仍将知之甚少。

近日，来自美国康奈尔大学的Iliyan D. Iliev 研究组在Cell上发表题为Mucosal fungi promote gut barrier function and social behavior via Type 17 immunity的文章，发现肠道黏膜驻留酵母通过诱导Th细胞分泌IL-22抵御感染，而通过神经细胞的IL-17信号通路影响宿主行为。

消化道中部位不同，驻留肠道菌群也有差异。首先，作者力图确定酵母在肠道中的分布情况。作者从野生型小鼠的胃、空肠、迥肠、盲肠及结肠中提取样本，并做酵母核糖体DNA的ITS测序。作者发现，结肠中所驻留酵母最为丰富，并且，肠腔中富含环境相关酵母，比如Cladosporium 和Aspergillus，而黏膜驻留酵母通常与免疫应答相关，比如Candida, Saccharomyces和 Saccharomycopsis。

接下来，作者研究机体对肠道驻留酵母的免疫应答情况。作者发现，在肠道中植入上述几类酵母，固有层以及肠系膜淋巴结的白细胞、固有层淋巴细胞、调节性T细胞、Th1和细胞毒性T细胞变化均不明显，而17型辅助T细胞，也就是Th17的比例显著上升。Th17分泌大量的IL-22、IL-17A和IL-17F，而这些细胞因子在维持肠道屏障作用方面具有重要作用。因此，作者重点关注植入酵母后这些细胞因子的作用。作者通过IL-22和IL-17A缺陷小鼠发现，IL-17A缺陷小鼠更易发生肠道损伤，而黏膜驻留酵母的植入可以在一定程度上提供损伤后的生存率；与之相反的是，IL-22的缺失可以导致黏膜驻留酵母保护作用的完全丧失。并且，作者进一步确定，肠道中酵母诱导的IL-22基本上都来源于CD4 T细胞。

再下来，作者研究在柠檬酸杆菌（Citrobacter rodentium）等病原体感染过程中，黏膜驻留酵母的保护力度。作者发现，对于抗生素处理小鼠，黏膜驻留酵母可以显著抑制C. rodentium 感染，而在IL-22缺陷小鼠中却没有这一效果。上述结果说明，黏膜驻留酵母对感染性肠炎的保护作用依赖于IL-22。

临床报道指出，罹患精神疾病的病人，其行为变化与肠道酵母紊乱相关。作者通过抗生素诱导的小鼠肠道菌群紊乱模型发现，黏膜驻留酵母并不会影响小鼠的重复活动、焦虑表现以及驱使相关行为。但是，社交行为明显改善。

神经细胞和免疫系统之间的相互作用，可以显著影响社交行为。作者猜测，黏膜驻留酵母所诱导的IL-22和IL-17很可能影响小鼠社交行为变化。作者发现，肠道神经细胞和中枢神经细胞都表达有高水平的IL-17受体，但并不表达IL-22受体。而且，作者通过神经细胞特异性敲除IL-17受体的小鼠确定，黏膜驻留酵母并不能改善这类小鼠的社交行为。上述结果说明，肠道黏膜驻留酵母通过IL-17A作用于神经细胞，从而影响小鼠的社交行为。

综上所述，作者通过研究消化道不同位置的酵母定义了肠道黏膜驻留酵母，并发现这类酵母可以在肠道损伤和病原体入侵过程中起保护作用。而且，作者还发现肠道驻留酵母所诱导分泌的IL-22可以起到维护肠道屏障的作用，而IL-17A可以影响小鼠的社交行为。

原文链接：

https:///10.1016/j.cell.2022.01.017

制版人：十一

参考文献

1. Hall, A.B., Tolonen, A.C., and Xavier, R.J. (2017). Human genetic variation and the gut microbiome in disease. Nat. Rev. Genet. 18, 690–699. https:/// 10.1038/nrg.2017.63.

2. Costello, S.P., Hughes, P.A., Waters, O., Bryant, R.V., Vincent, A.D., Blatch- ford, P., Katsikeros, R., Makanyanga, J., Campaniello, M.A., Mavrangelos, C., et al. (2019). Effect of fecal microbiota transplantation on 8-week remission in patients with ulcerative colitis: A randomized clinical trial. JAMA 321, 156–164. https:///10.1001/jama.2018.20046.

3. Atarashi, K., Suda, W., Luo, C., Kawaguchi, T., Motoo, I., Narushima, S., Kigu- chi, Y., Yasuma, K., Watanabe, E., Tanoue, T., et al. (2017). Ectopic coloniza- tion of oral bacteria in the intestine drives TH1 cell induction and inflammation. Science 358, 359–365. https:///10.1126/science.aan4526.

4. Hall, A.B., Tolonen, A.C., and Xavier, R.J. (2017). Human genetic variation and the gut microbiome in disease. Nat. Rev. Genet. 18, 690–699. https:/// 10.1038/nrg.2017.63.

5. Muller, P.A., Schneeberger, M., Matheis, F., Wang, P., Kerner, Z., Ilanges, A., Pellegrino, K., del Ma ́ rmol, J., Castro, T.B.R., Furuichi, M., et al. (2020). Micro- biota modulate sympathetic neurons via a gut–brain circuit. Nature 583, 441–446. https:///10.1038/s41586-020-2474-7.

6. Doron, I., Leonardi, I., Li, X.V., Fiers, W.D., Semon, A., Bialt-DeCelie, M., Mi- gaud, M., Gao, I.H., Lin, W.Y., Kusakabe, T., et al. (2021). Human gut myco- biota tune immunity via CARD9-dependent induction of anti-fungal IgG anti- bodies. Cell 184, 1017–1031.e14. https:///10.1016/j.cell.2021.01.016.

7. Leonardi, I., Paramsothy, S., Doron, I., Semon, A., Kaakoush, N.O., Clemente, J.C., Faith, J.J., Borody, T.J., Mitchell, H.M., Colombel, J.F., et al. (2020). Fungal trans-kingdom dynamics linked to responsiveness to fecal microbiota transplantation (FMT) therapy in ulcerative colitis. Cell Host Microbe 27, 823– 829.e3. https:///10.1016/j.chom.2020.03.006.

8. Jain, U., Ver Heul, A.M.V., Xiong, S., Gregory, M.H., Demers, E.G., Kern, J.T., Lai, C.W., Muegge, B.D., Barisas, D.A.G., Leal-Ekman, J.S., et al. (2021). De- baryomyces is enriched in Crohn’s disease intestinal tissue and impairs heal- ing in mice. Science 371, 1154–1159. https:///10.1126/science. abd0919.