34.《决奈达隆临床应用的中国专家建议》（2021）要点

《决奈达隆临床应用的中国专家建议》（2021）要点

心房颤动（房颤）是最常见的心律失常，随着人口的老龄化，房颤的患病率逐年增加。我国35岁以上居民房颤患病率为0.6%～0.7%。房颤的主要治疗策略是在综合管理基础上，预防血栓栓塞和控制心律失常。其中，恢复并维持窦性心律是房颤管理的重要策略，节律控制有助于改善症状，提高患者的生活质量。房颤的发生和进展与结构重构和电重构相关，即房颤引发房颤。因此，尽早恢复并维持窦性心律可降低房颤负荷，更好地控制房颤症状和提高生活质量，并有助于改善房颤患者的预后。房颤复律后患者维持窦性心律可选择的药物包括胺碘酮、普罗帕酮、索他洛尔、氟卡尼等。针对房颤的抗心律失常药物治疗的选择应根据权衡患者的症状、药物不良反应和患者的意愿，权衡利弊，且应首先考虑治疗的安全性。胺碘酮是经典的类抗心律失常药物，但其心脏外不良反应较多。决奈达隆（dronedarone）是一种脱碘的苯并呋喃衍生物，其抗心律失常作用机制与胺碘酮类似，但不良反应明显减少。决奈达隆在国内应用较晚，相关研究资料有限，临床医师对决奈达隆的认识和用药经验有待提高。
一、决奈达隆的分子结构和药理学特点
决奈达隆与胺碘酮有相似的化学结构，二者同属苯并呋喃衍生物；不同之处在于胺碘酮分子结构的苯环上含有两个碘原子，而决奈达隆的结构上不含碘，且增加了甲磺酰胺基团。
1. 药代学特点：
2. 心电生理作用 ： 与胺碘酮相似，决奈达隆为Vaughan-Williams分类中的类抗心律失常药物，但兼具多通道抑制作用，对钠、钾、钙离子通道和β受体等均有抑制作用。决奈达隆主要作用于心房乙酰胆碱激活钾电流（IK-Ach）通道，对心房的作用大于心室。此外，决奈达隆同时对内向和外向电流的抑制可降低复极化跨膜离散度，因此，致心律失常风险较低。
3. 药物相互作用： 决奈达隆应避免与延长QT间期的药物和CYP3A的强效抑制剂类联合使用。 经CYP3A4代谢的药物与决奈达隆联用时，需谨慎。详见药物相互作用（表1）。
二、临床研究证据（表2）
1. 心房颤动（房颤）/心房扑动（房扑）患者维持窦性心律的研究：
2. 阵发性或持续性房颤/房扑患者改善预后的研究：
3. 永久性房颤患者的研究：
4. 心力衰竭和冠心病患者的研究：
5. 生活质量和卫生经济学研究：
三、临床应用建议
1. 适应证和禁忌证： 基于上述临床研究证据，结合国内外指南，建议决奈达隆主要用于阵发性或持续性房颤/房扑病史的窦性心律患者，减少房颤/房扑的复发，并可降低再住院风险。具体建议如下。
（1）推荐决奈达隆用于预防阵发性房颤的复发和持续性房颤/房扑患者恢复窦性心律后的维持，患者无严重基础心脏疾病且左心室收缩功能正常，或伴有下列情况：
射血分数保留的心力衰竭
轻度的非病理性左心室肥厚（超声室壁厚度<13mm）
稳定性冠心病
瓣膜性心脏病
（2）不建议决奈达隆用于合并LVEF降低心力衰竭的房颤/房扑患者维持窦性心律，也不建议决奈达隆用于
长程持续性房颤患者以及永久性房颤患者的心室率控制。
（3）下列情况的患者禁忌：
联合应用导致QT间期延长的药物
联合应用CYP3A4强抑制剂（维拉帕米和地尔硫慎用）
合并严重肝脏损伤
合并严重心动过缓，心率<50次/min，～度房室阻滞，病态窦房结综合征（植入起搏器除外）
既往有服用胺碘酮出现肝脏或肺毒性
2. 推荐剂量：： 与胺碘酮相似，决奈达隆为Vaughan-Williams分类中的类抗心律失常药物，但兼具多通道抑制作用，对钠、钾、钙离子通道和β受体等均有抑制作用。决奈达隆主要作用于心房乙酰胆碱激活钾电流（IK-Ach）通道，对心房的作用大于心室。此外，决奈达隆同时对内向和外向电流的抑制可降低复极化跨膜离散度，因此，致心律失常风险较低。
3. 药物相互作用： 决奈达隆应避免与延长QT间期的药物和CYP3A的强效抑制剂类联合使用。 经CYP3A4代谢的药物与决奈达隆联用时，需谨慎。详见药物相互作用（表1）。
二、临床研究证据（表2）
1. 心房颤动（房颤）/心房扑动（房扑）患者维持窦性心律的研究：
2. 阵发性或持续性房颤/房扑患者改善预后的研究：
3. 永久性房颤患者的研究：
4. 心力衰竭和冠心病患者的研究：
5. 生活质量和卫生经济学研究：
三、临床应用建议
1. 适应证和禁忌证： 基于上述临床研究证据，结合国内外指南，建议决奈达隆主要用于阵发性或持续性房颤/房扑病史的窦性心律患者，减少房颤/房扑的复发，并可降低再住院风险。具体建议如下。
（1）推荐决奈达隆用于预防阵发性房颤的复发和持续性房颤/房扑患者恢复窦性心律后的维持，患者无严重基础心脏疾病且左心室收缩功能正常，或伴有下列情况：
射血分数保留的心力衰竭
轻度的非病理性左心室肥厚（超声室壁厚度<13mm）
稳定性冠心病
瓣膜性心脏病
（2）不建议决奈达隆用于合并LVEF降低心力衰竭的房颤/房扑患者维持窦性心律，也不建议决奈达隆用于
长程持续性房颤患者以及永久性房颤患者的心室率控制。
（3）下列情况的患者禁忌：
联合应用导致QT间期延长的药物
联合应用CYP3A4强抑制剂（维拉帕米和地尔硫慎用）
合并严重肝脏损伤
合并严重心动过缓，心率<50次/min，～度房室阻滞，病态窦房结综合征（植入起搏器除外）
既往有服用胺碘酮出现肝脏或肺毒性
2. 推荐剂量： 决奈达隆的标准剂量为400mg，2次/d。对于特殊患者是否能采用个体化剂量调整没有研究依据，如高龄等。
3. 不良反应的监测及处理： 决奈达隆常见的不良反应包括胃肠道症状（腹泻、恶心、呕吐等）、QT间期延长、肝脏损伤等。用药期间建议监测下列指标（表3）：
（1）心电图： 至少在用药前和第4周监测，尤其注意QT间期。如出现QT间期延长，QT间期≥500ms或较用药前增加60ms，需停用决奈达隆；一旦患者进展为永久性房颤应该停药。
（2）电解质： 维持正常血钾和血镁水平，根据患者的临床情况可每月监测1次。
（3）肝功能： 至少在用药前及用药后第 1、6 个月监测。若疑为肝损伤，应立即停用决奈达隆并进行肝血清酶和胆红素检测。如出现肝损伤，应明确病因并开始适当的治疗，如果没有找到肝损伤的其他原因，不建议使用。
（4）肾功能： 决奈达隆用药后可出现肌酐水平轻微升高，主要原因是肾小管分泌肌酐受到抑制的结果，7d后达到平台，停药后可恢复。
（5）胃肠道不良反应： 决奈达隆最常见的不良反应是腹泻（9%）、恶心（5%）、腹痛（4%）、呕吐（2%）、心动过缓（3%）等。导致决奈达隆停药的最常见不良反应是胃肠道功能紊乱（3.2%），通常无需处理；或对症治疗；如患者不耐受时，建议停药。
（6）肺毒性： 上市后报道服用决奈达隆可见间质性肺病（包括肺炎和肺纤维化）。出现呼吸困难或干咳可能与肺毒性有关，须对患者进行仔细的临床评估。若确认肺毒性，须停药。
4. 与其他抗心律失常药物的转换： 用药前必须停用类和类抗心律失常药物，包括胺碘酮、氟卡胺、普罗帕酮、奎尼丁、丙吡胺、多非利特、索他洛尔。基于目前有限的数据，停用胺碘酮后48h内可换用决奈达隆，但需结合临床实际应用情况进行转换。
四、特殊人群用药
1. 肾功能不全患者： 针对肾功能不全患者决奈达隆使用剂量无需改变。决奈达隆可使肌酐轻度升高，用药过程中应监测。
2. 肝功能异常患者： 中度肝损伤患者无需调整剂量，重度肝功能不全患者禁用。
3. 甲状腺功能异常患者： 决奈达隆不引起甲状腺功能异常。决奈达隆可以用于胺碘酮引起的甲状腺功能亢进的患者。
4. 肺脏疾病患者： 服用决奈达隆片的患者可见间质性肺疾病，包括肺炎和肺纤维化。若确认肺毒性，须停止给药。对于因服用胺碘酮出现肺毒性的患者，不建议使用决奈达隆。
五、药物相互作用
1. 非维生素K拮抗剂口服抗凝药物（NOAC）： 目前建议与决奈达隆联用时，与阿哌沙班无需改变剂量，艾多沙班剂量减半，利伐沙班宜采用较低剂量；不建议与达比加群150mg联合应用，但可考虑与达比加群110mg联合应用。同时，建议服药时间间隔2h以上。
2. 华法林： 其相互作用比胺碘酮少。
3. 地高辛： 两者联合应用时应采用低剂量，且注意严密监测地高辛浓度，避免地高辛过量甚至中毒。
4. β受体阻滞剂： 与决奈达隆联合应用时，β受体阻滞剂应根据心率适当减量。
5. 非二氢吡啶类钙拮抗剂： 联合应用开始时应给予较低剂量，监测心率，如耐受良好可考虑增加剂量。
六、总结
决奈达隆是胺碘酮的脱碘衍生物，属于类抗心律失常药物，具有多通道阻滞作用，较胺碘酮的不良反应明显降低，尤其是心脏外不良反应。适用于阵发性或持续性房颤/房扑患者维持窦性心律，减少因房颤住院的风险，不适用于合并失代偿性心力衰竭和永久性房颤的患者。目前，决奈达隆中国人群中使用的临床资料尚少，需要进一步积累和总结。本专家建议也会随着国内外临床应用资料的积累，进行更新和完善。
〔本资料由朱明恕主任医师根据《决奈达隆临床应用的中国专家建议》（2021）编写〕
（本共识刊登于《中华内科杂志》2021年第12期。如欲全面详尽了解，请看全文）
2022.2.8