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导读： 最近，美国麻省理工学院Bradley L. Pentelute课题组和Mohammad Movassaghi课题组，以仿生的后期二聚化为关键反应，实现抗生素Himastatin的高效全合成，并利用类似策略合成多种具有抗菌活性的衍生物。相关研究成果发表在近期的《科学》杂志上（Science, 2022, 375, 894-899. DOI: 10.1126/science.abm6509）。 背景介绍（Fig. 1, Fig. S1）：
（Fig. 1，来源：Science） 耐药致病菌的快速增长威胁着人类的健康，为此需要研究和发展新的抗生素。天然产物已成为发现新抗生素的主要来源。(–)-Himastatin（1）是从Streptomyces himastatinicus中分离出的一种大环多肽类天然产物，具有潜在的抗菌和抗癌活性（Fig. 1）。该二聚体最大的合成难点在于两个环状色氨酸片段间所存在的C5–C5′连接，该连接使得二聚体1比单体2具有更强的革兰氏阳性抗菌活性（MIC of 1: 0.25-2 ug/mL vs MIC of 2: > 64 ug/mL）。另一个合成难点在于多个D、L氨基酸和piperazicacid片段间的偶联。1998年，Danishefsky课题组实现了Himastatin的首次全合成。该组先利用Stille偶联反应，使两个环状色氨酸片段（蓝色部分）二聚，所得二聚体再和多肽链偶联，得到Himastatin。姚祝军课题组和Steven V. Ley课题组也使用类似二聚化策略，实现同类天然产物Chloptosin（S1）的全合成（Fig. S1 in SI）。同时Steven V. Ley课题组发现，利用金属催化的偶联反应无法使结构复杂的单体S2直接后期二聚化。最近，麻省理工学院Bradley L. Pentelute课题组和Mohammad Movassaghi课题组利用仿生策略解决了这一难题。受中国科学院南海海洋研究所鞠建华课题组报道的生源合成方法（Angew. Chem. Int. Ed. 2011, 50, 7797–7802）启发，作者以多肽4为底物详细验证该酶促二聚化反应。如Fig. 1所示，通过一系列酶促反应，成功得到(–)-Himastatin（1）。结合计算化学研究，作者认为该酶促二聚化反应源于两个环状色氨酸片段间的自由基偶联（Fig. S2 in SI）。因此，作者计划以底物5为关键前体，经多肽偶联合成单体2，2再经仿生的单电子氧化得到自由基中间体3，3发生自由基偶联即可实现二聚，得到(–)-Himastatin（1）。
（Fig. S1 in SI，来源：Science）
（Fig. S2 in SI，来源：Science） 模板反应研究（Table S1, Fig. 2, Fig. S3）：
（Table S1 in SI，来源：Science）
（Fig. 2，来源：Science） 作者接着对关键的二聚反应开展模板反应研究。作者首先以环状色氨酸化合物6a为底物开展条件筛选。通过对氧化剂和碱进行筛选，得出最优反应条件：5当量AgSbF6作氧化剂，2.5当量TTBP作碱，1,2-二氯乙烷作溶剂，能以54%的产率得到理想二聚产物7a（Table S1）。作者同时发现催化量的Cu(OTf)2也能催化6a发生二聚反应，以34%的产率得到7a（可回收18% 6a）。然后作者以此最优反应条件开展底物拓展：环状色氨酸化合物6b、环状色胺化合物6c-6d以及多环吲哚啉衍生物6e-6k都可以较好的发生二聚反应，得到对应产物7b-7k（Fig. 2A）。接下来作者进行了机理研究（Fig. 2B和Fig. S3）。a. 氨基氮上都不含甲基的底物6i和6j组成的1:1混合物，在最优的5当量AgSbF6氧化剂作用下反应，以接近1:1:2的比例得到两个同源二聚体7i、7j和一个异源二聚体7m，证明两个底物具有相同的二聚化速率；b. 氨基氮上不含甲基的底物6j和含甲基的底物6k组成的1:1混合物，在最优的5当量AgSbF6氧化剂作用下反应，主要得到两个同源二聚体7j、7k（约1:1），只得到很少量异源二聚体7n，证明两个底物具有不同的二聚化速率；c. 氨基氮上不含甲基的底物6j和含甲基的底物6k组成的1:1混合物，在1当量AgSbF6氧化剂作用下反应，仅得到48%氨基氮上含甲基的同源二聚体7k和小于1%的异源二聚体7n，47%氨基氮上不含甲基的底物6j未参与反应，进一步证明两个底物具有不同的二聚化速率。鉴于氨基氮上含甲基的底物6k比不含甲基的底物6j亲核性弱但却更易被氧化成自由基，因此作者认为该二聚化反应是一种可以迅速发生的自由基偶联反应。氧化剂表面局部的高浓度自由基使反应更倾向于直接发生自由基偶联而不是亲核加成，理论上该反应条件也适用于更复杂底物，比如天然产物Himastatin的单体2。
（Fig. S3 in SI，来源：Science） Himastatin及其衍生物的全合成（Fig. 3-4）：
（Fig. 3，来源：Science） 作者接着尝试合成天然产物(–)-Himastatin（1）。为了快速简洁地合成单体(+)-2，作者利用Fmoc多肽固相合成法，将连接树脂的氨基酸片段9和片段(+)-8、(–)-10依次偶联，经TFA裂解树脂得到多肽(+)-11粗品。多肽(+)-11粗品再和已知环状色氨酸化合物(–)-12偶联得到(–)-13。最后，(–)-13经脱保护基和偶联反应高效合成单体(+)-2，其相关核磁谱图和已报道文献一致。该单体(+)-2在Table S1中优化出的反应条件下（AgSbF6或Cu(OTf)2作氧化剂），未能发生二聚化反应。作者认为可能原因是：1）这两种氧化剂不易溶解，在反应中容易失活；2）单体(+)-2比模板反应中研究的底物更复杂。为了得到(–)-Himastatin（1），作者对此二聚化反应所需氧化剂和碱进行了重新筛选，最终发现在Cu(SbF6)2作氧化剂、DTBMP作碱的条件下，能以40%的中等产率得到天然产物(–)-Himastatin（1）（3 mg）。总之，作者利用片段(+)-8、9、(–)-10和(–)-12，经5步固相反应和6步液相反应，以11步13%的总产率实现天然产物(–)-Himastatin（1）的全合成。同时，为了体现该合成策略的通用性和研究该类化合物的抗菌活性，作者利用此策略合成了(–)-Himastatin（1）的对映异构体(+)-1和消旋体meso-1，以及带不同取代基的衍生物(–)-15、(–)-17、(–)-19、(–)-21、(–)-23、(–)-25（Fig. 4）。
（Fig. 4，来源：Science） 活性研究（Table 1）：
（Table 1，来源：Science） 最后，作者测试了合成天然产物Himastatin及其衍生物的体外抗菌活性。如Table 1所示：1）(–)-Himastatin（1）及其对映异构体和消旋体，对常见的革兰氏阳性菌都具有强效抑制活性，Himastatin的绝对构型对其抗菌活性只有微弱的影响；2）(–)-Himastatin（1）的衍生物中，(–)-15、(–)-21、(–)-23对常见的革兰氏阳性菌也都具有强效抑制活性，含有荧光基团的衍生物(–)-25对B. subtilis（枯草芽孢杆菌）具有较好的抑制活性，衍生物(–)-17、(–)-19的抗菌活性则比较差；3）各二聚体的单体化合物比二聚体抗菌活性差，从而证明这类化合物的二聚化特性在抗菌活性中起着关键作用。 总结： 总之，Bradley L. Pentelute课题组和Mohammad Movassaghi课题组通过仿生的二聚化反应，将天然产物Himastatin及其衍生物的单体直接二聚化，从而实现二聚体的高效全合成。同时，作者发现这些二聚体具有强效的抗菌活性，是一类潜在的强效抗生素。 论文信息： Total synthesis of himastatin Kyan A. D’Angelo, Carly K. Schissel, Bradley L. Pentelute*, Mohammad Movassaghi* Science DOI: 10.1126/science.abm6509
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