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星视界 11月24日，“星视界——聚焦免疫 共话肾事”线上直播会议就“难治性膜性肾病—利妥昔单抗何时出手？”主题展开了探讨。本期活动邀请北京协和医院李雪梅教授担任主席，北京协和医院陈罡教授进行病例分享，中国医科大学附属第一医院姚丽教授、北京大学第一医院陈旻教授参与点评。  || 病例分享 ||
陈罡教授分享了一例难治性MN的病例。 患者，李某，于2019年10月入院，主诉：尿中泡沫增多，双下肢水肿1年余。 现病史：2018年1月8日，发现尿中泡沫增多，曾出现一过性双踝凹陷性水肿，否认尿少、尿色加深、尿量减少，无发热、尿频尿急尿痛、腰痛等不适。外院检查：尿蛋白（ ），24 h尿蛋白定量3.52 g/d，未治疗。 2018年1月16日，血常规：白细胞计数9.35×109/L，淋巴细胞计数0.65×109/L，血红蛋白158 g/L，血小板计数261×109/L；血生化：谷丙转氨酶39 U/L，血白蛋白27g/L，血肌酐89 μmol/L，血钾3.9 mmol/L，总胆固醇8.73 mmol/L，三酰甘油3.26 mmol/L；尿常规：尿潜血 25 cells/μl，红细胞 15.7个/μl，异型红细胞比率 90%，尿蛋白1.0g/L；24 h尿蛋白定量：4.66 g/d；血清抗PLA2R抗体25.3 EU/ml。 继发因素筛查：（1）感染：感染四项（-）；（2）免疫：免疫球蛋白 补体无明显异常，抗核抗体3项、抗中性粒细胞胞质抗体、抗ENA（-），Coombs’试验（-），抗肾小球基底膜抗体（-）；（3）肿瘤：血、尿免疫固定电泳（-），肿瘤标志物（-），胸腹盆CT：双肺散在微结节、双侧胸膜局部增厚，余（-）；（4）代谢：糖化血红蛋白6.1%，血压120/80 mmHg。 患者除了尿蛋白异常、水肿外，未发现其他特殊的临床症状。 肾穿病理：（1）光镜：全片共19个肾小球，1个球性硬化。肾小球细胞数未见明显增多，偶见节段性系膜细胞增生和基质增多。肾小球基底膜较僵硬。上皮下可见嗜复红物质沉积。肾小管上皮可见浊肿变性。管腔内可见蛋白管型。可见数处小灶性的肾小管基底膜增厚和肾小管萎缩。间质可见数处小灶性的纤维化，伴有少量单个核为主的炎症细胞浸润。部分肾内小血管管壁略增厚，管腔略狭窄。（2）免疫荧光：IgG（ ），C3（±），IgG1（ ），IgG2（ ），IgG3（ ~ ），1gG4（ ），弥漫沿血管袢及系膜区颗粒样分布。（3）电镜：系膜细胞和系膜基质不多。肾小球基底膜弥漫性增厚伴钉突状增生，上皮下可见较多电子致密物沉积，偶见虫蚀样空泡形成。上皮细胞足突广泛融合、微绒毛化。肾小管及间质未见明显异常。（4）诊断：膜性肾病Ⅰ期。 治疗经过：在患者第一阶段治疗中，采用半量激素 环孢素A进行联合治疗，观察发现治疗效果不理想，在第二阶段的治疗中增加另外一种药物环磷酰胺（CTX）50 mg/d，在早期添加中，依然保持高剂量的环孢素A和第一阶段激素的量。CTX虽然好用，但是存在一定不良反应，这是大家需要重点关注的事情。从不良反应角度看，CTX优于苯丁酸氮芥，CTX在累积剂量≥12 g时，与恶性肿瘤的风险增加相关，同时CTX还会涉及生殖毒性的问题。治疗到2018年4月时，发现患者抗体水平明显增加，因此在第三阶段治疗时启用了利妥昔单抗（RTX）进行治疗，在治疗中采用比较经典的方案，RTX 1 g进行治疗，在治疗后发现患者B细胞水平清零，而在这个过程中，实际上并不是用了利妥昔单抗后就结束，而是在这个基础上仍然延续之前小剂量激素加上环孢素A的使用，并且在后期可以看到仍然尝试累计CTX，因为前期已经累计到8 g多了，进一步将患者的CTX剂量累积到了12 g，也就是达到200 mg每千克体重的剂量方案。直到2019年的7月，在该阶段CTX累积充分，患者经过RTX治疗后，抗体的水平曾经一度下降，但是在3个月后，患者的抗体水平再次复原，期间B细胞的水平已经达到了5个/μl以上水平，继续监测1个月，发现B细胞水平进一步升高了，抗体水平跟之前相比无变化，尿蛋白、血白蛋白水平跟之前相比进一步恶化。最糟糕的是可以发现患者在2019年7月之后，血清肌酐呈现上升的趋势，并且到9月上升到一个更高的水平，而在9月又开始进行另外一次利妥昔单抗治疗，仍然采用了1g once的方案，届时尽管环磷酰胺后续疗效不佳，采用了一个ace方式，也就是硫酸嘌呤的方式去替代环磷酰胺，激素仍然维持一个相对小的剂量。由于患者的血清肌酐呈现上升的趋势，这时候钙调蛋白抑制剂似乎也不是一个很好的选择，于是后期的方案在此时尽量维持药物的弱化。而在9月份的时候，由于患者出现胃肠道反应也停用了硫酸嘌呤，期间可以看到在使用利妥昔单抗第二次治疗后，B细胞仍然清零，实际上在这个过程中有值得去反思的地方，比如患者在7月份进行第二次利妥昔单抗治疗会不会效果更佳，毕竟在这个阶段已经可以看到B细胞水平大于5个/μl，而实际启用的利妥昔单抗间隔了1个半月，也许此时会有一定的延迟，但毕竟患者B细胞水平以及抗体情况与之前相比变化不算太大。 既往史：幼年麻疹、伤寒病史，曾因腮裂囊肿行手术治疗。2014年诊断特发性甲状旁腺功能减退，予碳酸钙片1000 mg tid餐中嚼服、骨化三醇胶丸0.25 μg bid，氢氯噻嗪1片 qd降尿钙、氯化钾缓释片0.5g bid治疗；2018年3月诊断类固醇类糖尿病，予阿卡波糖中午、晚上口服，控制血糖可；磺胺类、头孢类药物可疑过敏；螃蟹过敏。 个人史：吸烟20余年，10支/d，戒烟1年余。间断饮酒20余年，戒酒1年余。 婚育史：无殊。 家族史：父亲糖尿病、脑梗死病史；1兄患糖尿病。 入院查体：体温36.6℃，脉搏90次/分，呼吸18次/分，血压124/99 mmHg，血氧饱和度99%，身高170 cm，体重69 kg，BMI 23.9 kg/ m2，人体表面积 1.81 m2，估算肾小球滤过率40 ml/（min·1.73m2）；眼睑无水肿，双肺呼吸音清，未闻及干湿啰音；心律齐，未闻及键膜杂音；腹平软，无压痛及反跳痛；双下肢轻度水肿。 入院症状：仍有尿中泡沫增多、双下肢轻度水肿，无尿色加深、尿频尿急尿痛等不适。 入院用药：泼尼松龙7.5 mg qd，阿托伐他汀钙片20 mg qd，阿卡波糖50 mg bid，氢氯噻嗪12.5 mg，碳酸钙片1000 mg tid，骨化三醇胶丸0.25 μg qn，氯化钾缓释片0.5g bid。 入院诊断为：膜性肾病，肾病综合征，两程RTX治疗后，有急性肾损伤。肾病综合征、特发性急性肾损伤不除外，患者有类固醇糖尿病、特发性甲状旁腺功能减退症，双肺散在小结节。 陈罡教授总结病例特点：患者为青年男性，病程1年余，肾病综合征，抗PLA2R( )，肾活检示MN；未及继发因素，特发性MN；曾行多种治疗方案，肾病无好转，近期存在急性肾损伤。 诊疗经过 2019年10月8日，检查结果，血常规：血红蛋白106 g/L，白细胞计数5.06×109/L，淋巴细胞计数1.24×109/L，血小板计数295×109/L；血生化：谷丙转氨酶14 U/L，血白蛋白20 g/L，血钾3.4 mmol/L，血肌酐 164 μmol/L，血尿素氮 5.85 mmol/L，血尿酸 219 μmol/L，血钙2.19 mmol/L，总胆固醇6.15 mmol/L，三酰甘油 3.25 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇 3.51 mmol/L；尿常规：尿蛋白1.0 g/L，尿潜血 25 cells/μl，红细胞34.4个/μl，异型红细胞比率 90%；24 h尿蛋白定量15.25 g/d；便常规 潜血：潜血( )×1→(-)×2；免疫球蛋白：IgG 2.86 g/L，余无殊；补体正常；糖化血红蛋白5.8%；TB淋巴细胞亚群：B细胞计数1个/μl；抗PLA2R抗体：27.4 EU/L。 2019年10月11日，加用甲泼尼龙80 mg/40 mg隔日交替输注，并加用异烟肼0.3 g qd，磺胺1#qod预防感染；2019年10月15日，加用低分子肝素6000 U qd重叠华法林3 mg qd抗凝治疗，加用甲泼尼龙后，患者血糖升高，餐前加用普通胰岛素7 U，目前空腹血糖4.9 mmol/L，餐后2 h血糖 9～11 mmol/L。 10月23日：甲泼尼龙 40mg qd→10月29日：甲泼尼龙 24 mg qd，血常规： 白细胞计数12.49×109/L，淋巴细胞计数1.13×109/L，血红蛋白116 g/L，血小板计数299×109/L；尿常规：尿比重1.017，pH 7.5，尿蛋白1.0 g/L，尿潜血 25 cells/μl，24 h尿蛋白定量：17.22 g/d→12.90 g/d；肝肾功：血白蛋白17 g/L，血肌酐 108 μmol/L，谷丙转氨酶 53 U/L，血钾4.0 mmol/L；抗PLA2R抗体：27.4→18.5→阴性（患者出院前为阴性）。 2019年12月随诊，激素：甲泼尼龙16 mg qd；血常规：血小板计数238×109/L，白细胞计数7.34×109/L，淋巴细胞计数1.29×109/L，血红蛋白106 g/L；血生化：血白蛋白22g/L，总胆固醇7.01 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇 3.98 mmol/L，血肌酐73 μmol/L；24 h尿蛋白定量9.32 g/d；IgG 2.08 g/L，补体在正常范围内。抗PLA2R（-）。TB细胞亚群：B细胞计数0个/μl，复查B细胞计数：2 个/μl。B细胞计数连续两次复查均小于5个/μl，故暂不行下一程利妥昔单抗治疗。 陈罡教授提出在治疗过程中我们需要反思一些问题，对这个膜性肾病患者的治疗的确很难，并且在治疗过程中还发生了各种曲折。在药物治疗选择中，目前利妥昔单抗为临床提供了第三种非常好的选择，甚至利妥昔单抗问世后，可以认为是膜性肾病准一线治疗方法，但是在膜性肾病或者肾病综合征复发的过程中，我们需要随时反思，究竟是什么原因导致患者此次病情加重？有没有除了利妥昔单抗之外的其他药物用于治疗，利妥昔单抗是不是最好的选择？如果不是，那么在这个阶段我们如何去分析患者的病情，以及去选择恰当的治疗方案。  各位专家针对陈罡教授分享的病例进行了深入的交流与探讨，对于MN患者来说，在使用利妥昔单抗时的剂量、时间节点问题都值得思考，大家结合自身的临床经验进行了观点分享。 陈旻教授表示，利妥昔单抗在治疗MN患者时剂量可以稍微大一点，倘若是血管炎患者在剂量使用上需要更为保守。
姚丽教授表示，如果经济条件允许，利妥昔单抗无疑是非常好的选择；谈及用法，目前指南推荐较多的是两针疗法以及四针疗法，但个人结合临床实际情况更倾向滴定疗法。
李雪梅教授总结道，临床上需要根据患者的情况进行合理的药物推荐，对于不同的诊疗阶段也会有不同的考虑，希望大家通过本次的病例分享能够从中积累更多的经验。 |
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