病例报告｜产前超声疑似胎儿运动不能畸形序列征引产后确诊1例

本文引用格式：罗歆瑶, 辜秋阳, 刘新秀, 等.  产前超声疑似胎儿运动不能畸形序列征引产后确诊1例 [J] . 中华围产医学杂志, 2022, 25(3) : 218-221. DOI: 10.3760/cma.j.cn113903-20210910-00784.

罗歆瑶1  辜秋阳1  刘新秀1  李建华2  黄丽燕1  黄小花1  吴圣楠1  杨静萍²  谭美华³

¹福建医科大学附属第一医院超声影像科，福州 350005；²福建医科大学附属第一医院妇产科，福州 350005；³深圳华大基因股份有限公司，深圳 518083

通信作者：刘新秀，Email：[e-mail]，电话：[phone]

摘  要　

本文报道了1例由产前超声检查怀疑、引产后全外显子组测序-Sanger测序诊断的胎儿运动不能畸形序列征。该孕妇孕21周⁺⁴产前超声检查提示胎儿四肢姿势固定、胸廓狭小、胃泡明显缩小、颈后皱褶厚度增厚等多发异常。遗传咨询后，夫妇决定终止妊娠，引产胎儿外观与产前超声检查结果相符。取引产胎儿组织行全外显子组测序及Sanger测序验证，证实胎儿存在RAPSN基因复合杂合变异：c.149_153delinsAGATGGGCCGCTACAAGGAGATGG（p.V50Efs*114）和c.227T>C（p.L76P），分别遗传自父亲和母亲，确诊为运动不能畸形序列征。

【关键词】  关节挛缩；超声检查，产前；全外显子组测序；高通量核苷酸序列分析

孕妇26岁，孕2产0。因孕21周外院产前超声检查提示“胎儿水肿可能”于2020年9月17日转入福建医科大学附属第一医院。此次妊娠孕妇从未感到胎动。孕21周⁺⁴复查产前超声显示胎儿头部皮下组织增厚、颈后皱褶厚度（nuchal fold，NF）增厚；口部呈微张状态，检查时始终未见明显吞咽动作；胸廓狭小、胃泡明显缩小；四肢姿势异常、固定：上肢呈半屈曲状态，下肢呈伸直状态，反复检查始终未见肢体运动，双足后跟软组织回声增厚，呈摇椅足畸形，形似“蜡像娃娃”（图1）；羊水处于正常范围（最深径5.37 cm）。超声印象：胎儿运动不能畸形序列征（fetal akinesia deformation sequence，FADS）可能。该孕妇第1次妊娠因“胎儿畸形”于孕25周引产一女婴，该女婴产前染色体核型分析正常，染色体微阵列分析未检出染色体非整倍体或100 kb以上已知的、明确致病的基因拷贝数变异。夫妇双方均未行染色体检查，平素均体健，否认近亲婚配，否认家族及遗传病史。

图1　孕21周⁺⁴产前胎儿超声声像图　A：经小脑横切面：颈后皱褶厚度增厚（箭头）；B：头部矢状切面：头部皮下组织增厚（箭头）；C：颜面部矢状切面：口微张（箭头），检查过程中无吞咽现象；D：胸部长轴切面：胸廓狭小（箭头）；E：腹部长轴切面：胃泡明显缩小（箭头）；F：上肢长轴切面：屈曲固定的上肢；G：下肢长轴切面：持续伸直的下肢和摇椅足畸形（箭头）

经超声科及妇产科多学科会诊后，考虑FADS可能性大，预后极差。该夫妇考虑此次妊娠胎儿超声征象与前次妊娠相仿，遂决定终止妊娠。于孕22周⁺¹引产一死男婴，其外观多发畸形：头部及颈部水肿增厚、松弛；呈张口状态，四肢关节僵硬、姿势固定：双肘关节呈屈曲状，双踝关节稍屈曲，双髋关节、膝关节呈伸直状态，双足呈摇椅足畸形（图2）。与产前超声检查结果相符。取引产胎儿腓肠肌组织和父母外周血行全外显子组测序（广州嘉检医学检测有限公司），检测到RAPSN基因（在线人类孟德尔遗传数据库编号*601592）复合杂合变异：c.149_153delinsAGATGGGCCGCTACAAGGAGATGG（p.V50Efs*114）和c.227T>C（p.L76P）。行Sanger测序验证，结果显示这2个变异分别遗传自父亲及母亲（均为杂合子），见图3和图4。根据美国医学遗传学与基因组学学会的变异解释标准和指南^［1］，父源变异（p.V50Efs*114）为致病性变异（证据等级为非常强1+中等2+支持证据5+支持证据3），美国生物技术信息中心数据库收录编码为rs1131691986；母源变异（p.L76P）为临床意义未明变异（证据等级为中等2+支持证据3），美国生物技术信息中心数据库未有该变异记录。在线人类孟德尔遗传数据库中收录RAPSN基因与FADS 2型（孟德尔遗传病表型编号#618388）有关，遗传方式为常染色体隐性遗传。根据胎儿的临床诊断结果推测，母源变异（p.L76P）为本例胎儿新发致病性变异，故引起胎儿表型的遗传学原因为RAPSN基因上2个致病性变异的复合杂合变异，胎儿确诊为FADS。

图2　引产胎儿外观 A：头部皮肤增厚松弛；B：口微张，关节挛缩、姿势固定，双上肢呈半屈曲状态，双下肢呈持续伸直状态；C：双足呈摇椅足畸形

图4　家系c.227T>C(p.L76P)变异Sanger测序图 红框为变异所在位点 A：引产胎儿存在c.227T>C(p.L76P)变异，与母亲一致；B：引产胎儿父亲不存在该变异；C：引产胎儿母亲存在c.227T>C(p.L76P)变异

讨论

Pena和Shokeir^［2］于1974年首次描述了一对姐妹的特殊表型，表现为胎儿生长受限、肠短、短脐带、关节挛缩、颜面畸形和严重的肺发育不良。该表型被命名为Pena-Shokeir综合征或Pena-Shokeir表型。1983年，有研究发现宫内瘫痪胎鼠的生后特征与Pena-Shokeir综合征非常相似，故认为这些表现是由胎儿运动减少或消失而产生的继发性改变^［3］。此后，由胎儿运动减少或缺失引起的一系列相似的表型被称为FADS。FADS在人群中的发病率为1∶15 000^［4］，属单基因病，大多数受累胎儿在出生时死亡，或因严重的肺发育不良在生后不久死亡^［5］。

1.病因及发病机制：FADS在遗传学上有着显著的异质性，与运动系统相关的基因出现异常均可致病，如与脊髓相关的SMN1基因，与神经肌肉接头相关的DOK7、RAPSN和MUSK基因，与骨骼肌蛋白相关的DMPK和ACTA1基因等；其中由基因缺陷所致的胎儿神经系统疾病、肌肉疾病及结缔组织病是FADS的主要病因^［6］。胎儿因各种原因在宫内缺乏足够的运动，从而继发一系列结构畸形和异常表现，如肢体肌肉发育不全会导致多发性关节挛缩，胎儿肢体运动减少或缺乏、姿势固定，出现摇椅足畸形等肢体结构异常；膈肌、肋间肌发育不全或运动障碍可致胎儿呼吸运动缺乏，导致胸廓发育不良、肺发育不全等；缺乏吞咽运动可致消化系统发育不良，可出现胎儿胃泡小、晚孕期羊水过多，生后可有短肠综合征等；面部肌肉运动缺失导致颅面骨骼及软组织发育异常，出现小颌畸形、小耳畸形等；运动减少还可导致胎儿生长受限、水肿、短脐带等^［7-8］。

本例最突出的特征是中孕期胎儿肢体姿势异常及固定，反复超声扫描未见胎儿运动，同时观察到一系列继发表现。结合第1次妊娠的情况，考虑FADS的诊断。全外显子组测序和家系分析检测到致病性RAPSN基因复合杂合变异，证实了该诊断。FADS病例常合并羊水过多，多见于晚孕期，而本病例羊水处于正常范围，可能因为本例胎儿行产前超声检查疑为FADS时尚处于中孕期，若继续妊娠至晚孕期，则可能合并羊水过多。本例因RAPSN基因复合杂合变异致病，RAPSN基因编码RAPSN蛋白，是一种相对分子质量43 000的突触后蛋白，可将乙酰胆碱受体与细胞骨架抗肌营养不良蛋白-糖蛋白复合物连接起来，并通过与钙蛋白酶的相互作用稳定乙酰胆碱受体簇，是使乙酰胆碱受体在突触后膜上聚集的关键分子之一。RAPSN基因变异可导致其编码蛋白异常，神经肌肉接头处乙酰胆碱受体无法聚集，造成神经信号传导通路中断，导致胎儿运动障碍。病例报道显示，巴基斯坦1对双胞胎兄妹出生时均有严重的呼吸障碍、先天性挛缩及宽鼻梁、低位耳、小下颌、小嘴巴等颜面畸形；哥哥有隐睾症，在10月龄时死于呼吸衰竭，而妹妹有腭裂，10月龄时仍存活，检出RAPSN基因复合杂合变异（c.416T>C/c.566C>T）^［9］。

2.诊断：准确诊断FADS并确定遗传与表型的关系对于判断胎儿预后、指导遗传咨询及临床干预尤为重要，选择有效的产前诊断方法是诊断FADS的关键。FADS属于单基因病，传统的产前诊断方法如染色体核型分析、基因芯片检测等因不能检出致病变异而无法诊断，而全外显子组测序等二代测序技术可提供变异数据，有助于准确检出致病基因变异^［10-11］。本例孕妇第1次妊娠时仅进行了染色体核型分析和染色体微阵列分析，而未选择全外显子组或全基因组测序，因而未能诊断FADS。该孕妇第1次妊娠未于本院就诊，故无法取得该胎儿DNA样本以完成Sanger测序。

参考文献

    [1]     Richards S, Aziz N, Bale S, et al. Standards and guidelines for the interpretation of sequence variants: a joint consensus recommendation of the American College of Medical Genetics and Genomics and the Association for Molecular Pathology[J]. Genet Med, 2015，17(5):405-424. DOI: 10.1038/gim.2015.30.

    [2]     Pena SD, Shokeir MH. Syndrome of camptodactyly, multiple ankyloses, facial anomalies, and pulmonary hypoplasia: a lethal condition[J]. J Pediatr, 1974,85(3):373-375. DOI: 10.1016/s0022-3476(74)80119-8.

    [3]     Moessinger AC. Fetal akinesia deformation sequence: an animal model[J]. Pediatrics, 1983,72(6):857-863.

    [4]     Bayat A, Petersen A, Møller M, et al. Incidence of fetal akinesia-hypokinesia deformation sequence: a population-based study[J]. Acta Paediatr, 2009,98(1):3-4. DOI: 10.1111/j.1651- 2227.2008.01102.x.

    [5]     Boesen PV, French CE. Acute respiratory distress in Pena- Shokeir syndrome[J]. Ear Nose Throat J, 2004,83(11):772-773.

    [6]     Beecroft SJ, Lombard M, Mowat D, et al. Genetics of neuromuscular fetal akinesia in the genomics era[J]. J Med Genet, 2018,55(8):505-514. DOI: 10.1136/jmedgenet-2018- 105266.

    [7]     Hall JG. Analysis of Pena Shokeir phenotype[J]. Am J Med Genet, 1986,25(1):99-117. DOI: 10.1002/ajmg.1320250112.

    [8]     Chen CP. Prenatal diagnosis and genetic analysis of fetal akinesia deformation sequence and multiple pterygium syndrome associated with neuromuscular junction disorders: a review[J]. Taiwan J Obstet Gynecol, 2012,51(1):12-17. DOI: 10.1016/j.tjog.2012.01.004.

    [9]     Michalk A, Stricker S, Becker J, et al. Acetylcholine receptor pathway mutations explain various fetal akinesia deformation sequence disorders[J]. Am J Hum Genet, 2008,82(2):464-476. DOI: 10.1016/j.ajhg.2007.11.006.

  [10]     Schara U. Appropriate use of next generation sequencing facilities for identifying new genetic causes of fetal akinesia deformation sequence (FADS)[J]. Eur J Paediatr Neurol, 2017,21(5):697-698. DOI: 10.1016/j.ejpn.2017.07.012.

  [11]     Winters L, Van Hoof E, De Catte L, et al. Massive parallel sequencing identifies RAPSN and PDHA1 mutations causing fetal akinesia deformation sequence[J]. Eur J Paediatr Neurol, 2017,21(5):745-753. DOI: 10.1016/j.ejpn.2017.04.641.

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