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发现ENSAT在肾上腺肿瘤方面进行了大量的努力，2020年统计的数据，其已经纳入肾上腺肿瘤的临床注册信息和生物样本达到近20000人。如何利用好这样一个患者登记平台，以加速ACC等罕见病的临床研究？很多经验和设想值得借鉴。 临床内分泌未来篇 l 2020 ENSAT基于患者注册登记的 肾上腺皮质癌随机临床试验 未来罕见病临床研究示例 编/译：陈康 主要来源：https:///10.1530/EJE-20-0800 肾上腺皮质癌(ACC)是一种孤儿病（orphan disease），缺乏有效的全身治疗方案。该疾病的低发病率和高成本的临床试验是寻求改进治疗策略的主要障碍。作为一种新方法，基于注册登记的临床试验已被引入临床研究，从而显著降低成本，但并未损害科学效益。欧洲肾上腺肿瘤研究网络(ENSAT)是欧洲范围内国际间（多国参与）的肾上腺研究网络，近年致力于将其当前的注册中心转变为适合临床试验的注册中心。在本文中，会涉及ACC进行随机、基于登记的试验概念的基本原理，包括对相关局限性和困难的分析。关于此类概念的试验研究，ENSAT进行了相关医务人员的调查；协调法律和制度方面的障碍，包括基于注册管理机构的随机分配的伦理批准。另外，正式实施的三项针对晚期疾病的潜在随机注册临床试验，这些试验很可能在ENSAT登记框架内进行。由此，ENSAT为ACC患者未来基于登记的试验提供基础，并可能最终为如何对一种孤儿疾病进行更有效的随机试验提供原则证明。建立罕见病患者网络进行管理，以及基于多中心、多地域的协调统一登记，对于罕见病的临床研究可能有重大意义。 介绍肾上腺皮质癌(Adrenocortical carcinoma ，ACC)是一种罕见疾病，其诊断方法和治疗策略在过去数十年中才逐渐改变(NRE 2019 15 548–560；ER 2014 35 282–326)。因此，ACC的患者总生存期并未大幅改善，仍在3–4年的范围内（European Journal of Cancer 2013 49 2579–2586.；JCEM 2018 103 3566–3573.）。受影响的患者还会因内分泌紊乱和肿瘤生长(NRE 2019 15 548–560；EJE 2018 179 G1–G46；Journal ofthe Endocrine Society 2020 4 bvaa040)而出现严重的并发症。在Nature Reviews的相关综述（ENSAT主要成员撰写，NRE 2019 15 548–560，中文见公众号内链接：临床内分泌未来篇 l 2019肾上腺皮质癌-基因组学指导临床治疗的价值（全文）**），将包括疾病预防和早期检测、改善风险分层、控制肿瘤生长和侵袭性以及抑制激素产生在内的主题，确定为需要通过研究解决的未决问题，研究的总体目标是降低ACC相关的并发症和死亡率。 尽管临床试验有可能探索解决这些问题的策略，但当前的研究基础架构未能提供有效的资源来执行此类罕见疾病项目。在此背景下，基于注册登记的临床试验已成为解决临床和转化研究问题的一种资源高效的替代解决方案(NatureReviews: Cardiology 2015 12 312–316；EuropeanHeart Journal 2019 40 2745–27；Asia-PacificJournal of Clinical Oncology 2018 14 365–373.；NEJM 2013 369 1579–1581)。本文会描述ENSAT如何将基于登记的试验用于ACC患者的高级诊治。此外， ENSAT也认为需要改造也可以改造其当前的疾病登记架构，更深入的推进合作，以实施基于注册登记的临床试验。一些项目在ENSAT架构下已经开始实施。 随机临床试验随机对照试验提供了在评估医疗干预有效性和安全性的实验框架。通过在实验组和对照组之间随机分配患者，减少了已知和未识别偏倚的影响，确保结果的最大可靠性和有效性。如果执行得当(BMJ 2010 340 c332)，被认为是评估医疗保健干预措施的金标准。相比之下，那些基于非随机对照数据证据的医疗实践容易产生偏见和错误。缺乏对照组的临床试验和使用历史对照的临床试验一再被证明会夸大治疗疗效(AmericanJournal of Medicine 1982 72 233–240)。同样，对较小或不同患者样本进行的早期临床试验也容易发现应答率高于后续随机研究中的应答率(Journal of Clinical Oncology 2005 23 6982–6991)。总体而言，对> 3000项随机临床研究的系统综述充分体现这些缺陷，研究表明，至少有396项既往确立的医疗实践被确定为缺乏临床获益(eLife 2019 8 e4)。 虽然有一些关于ACC(表1)的随机对照试验的报道，但患者稀少和高资源需求限制随机对照试验方法的使用。因此，在欧洲内分泌学和ENSAT最近的ACC指南中有证据评级的25项建议中，没有一项被视为具有强力基础证据，只有3项被评级为具有中度证据(EJE 2018 179 G1–G46，该指南的中文版可见公众号内链接：指南共识 l 2018ESE临床实践指南：成人肾上腺皮质癌管理指南（全文,M）**)。目前，仅有一项在ACC领域内有效的随机临床试验:术后米托坦联合或不联合顺铂和依托泊苷治疗I-III期ACC复发风险高的受试者(Mitotane With or Without Cisplatin and Etoposide After Surgeryin Treating Participants With Stage I-III ACC With High Risk of Recurrence ，ADIUVO-2，NCT03583710)。此研究旨在临床环境中执行，但尚未直接纳入已建立的患者注册登记。这为进一步优化ACC研究的临床试验方法奠定了基础，可能进一步改善临床证据和完善患者护理。 表1ACC的随机研究
基于注册登记的临床试验基于随机注册登记的临床试验是前瞻性研究，使用临床注册登记进行患者识别、试验实施和结果报告。基于注册登记的随机临床试验保持了前瞻性临床研究的优势，包括高内部效度、严格的患者分层、随机分配以确保干预措施的无偏倚研究，以及分析患者结果以确定所研究干预措施的效果(表2)（Nature Reviews: Cardiology 2015 12 312–316；Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology 2018 14 365–373；Uppsala Clinical Research Center. https://www.ucr./en/services/ r-rct. Accessed on 2020-03-09）。与常规试验不同，基于登记的研究提供了降低成本和确保更快纳入患者的机会。该方法特别适用于评估已在本领域内确立的干预措施，具有不良事件的记录数据，且不需要比标准临床实践评估更多的评估。 注册登记结构可用于识别符合条件的患者，在不同干预措施之间进行随机分配，提供随访数据和评估结果。为了保持资源效益，应避免在标准临床实践之外增加程序。心血管研究的经验表明，与常规试验相比，基于注册登记的临床研究可节约90%以上的成本(Nature Reviews: Cardiology 2015 12 312–316；Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology 2018 14 365–373)。该方法的持续优化包括生物统计分析和解释分析的改进(Upsala Journal of Medical Sciences 2019 124 33–36.)。 目前，肿瘤学或内分泌学领域，没有基于注册登记的临床试验报告，仅少数类似的试验正在进行中。一篇综述描述了正在进行的基于注册登记的临床试验(Asia-PacificJournal of Clinical Oncology 2018 14 365–373)，两个相关示例如下: ALT-TRACC是一项II期临床试验，在交替奥沙利铂和伊立替康双重方案(实验组)与连续双重化疗(对照组)之间对患有治疗初期转移性结直肠癌的患者进行随机分配。主要目的是评估进行多中心、前瞻性、基于注册登记的随机临床试验的可行性。主要终点是招募率（recruitment rate，招募作用：即设计细胞周期非特异性药物和细胞周期特异性药物的序贯应用方法，招募更多G期细胞进入增殖周期，以增加肿瘤细胞杀灭数量）。次要目标通过从病历和其他数据收集工具中收集数据，同时关注疗效和毒性。目的是评估无进展生存期和放射学应答率。此研究基于“复发性和晚期结直肠癌的治疗”注册登记(Asia-Pacific Journal of Clinical Oncology 2018 14 365–373)。 EX-TEM(EX-TEM Study. http://www./Trial/Registration/TrialReview.aspx?id=376473&isReview=true. Accessed on 2020-05-01.)是一项III期试验，将新诊断为胶质母细胞瘤的患者随机分配至6个(对照组)周期与12个(实验组)周期的替莫唑胺放疗后化疗。主要目的是研究治疗效果，主要终点是总生存率。次要终点包括根据病历中记录的数据确定的不良事件和替莫唑胺剂量调整的必要性。该研究使用了“澳大利亚大脑注册登记:创新与转化（Brain Registry Australia: Innovation and Translation' registry）”注册登记(Asia-PacificJournal of Clinical Oncology 2018 14 365–373)。 ACC的当前和以往随机试验ACC的随机临床研究概述见表1。FIRM-ACT是对ACC进行的首项随机研究，比较了晚期情况下联合化疗(依托泊苷、顺铂和阿霉素，EDP)加米托坦与链脲佐菌素加米托坦的疗效。据报告，EDP+米托坦用于无进展生存期的风险比为0.55(95% CI:0.43–0.69)。存活率无显著差异，EDP +米托坦组的风险比为0.79(95% CI:0.61–1.02)。根据EORTC QLQ-C30问卷调查的生活质量显示，与基线相比，两个治疗组的随访结果无变化。 由于招募工作在FIRM-ACT方案内完成，随后很快进行了GALACCTIC试验，这是一项针对局部晚期或转移性ACC的linsitinib(IGF-1R和胰岛素受体抑制剂)与安慰剂的随机III期试验(Lancet: Oncology 2015 16 426–435)。观察到林西替尼与安慰剂之间的总生存率无差异，HR0.94(95% CI:0.61–1.44)。然而，本研究确实提供了未治疗的转移性ACC中进行米托坦治疗后的改善情况。对照组中位生存期为356天(95% CI 249-556)，而6周时疾病控制率为34.7%(95% CI:21.7-49.6)，12周时为8.2%。 目前有两项正在进行的ACC随机试验，都是在佐剂环境下进行的(表1)，在中低风险ACC中进行米托坦与随访的比较(ADIUVO研究)，在高风险ACC中进行米托坦与米托坦加顺铂和依托泊苷的比较(ADIUVO-2研究)。这些试验将是评估目前辅助治疗实践的基础，目前有回顾性数据支持(Studies inHealth Technology and Informatics 2012 178 207–212)。 欧洲肾上腺肿瘤研究网络（ENSAT）欧洲肾上腺肿瘤研究网络于2002年通过合并三个现有的肾上腺研究国家网络正式成立:
2009年，ENSAT协会成为一个有章程和细则的会员制协会。越来越多的研究人员和卫生工作者加入了该组织，目前有来自35个国家的479名成员。 欧洲肾上腺肿瘤研究网络按照疾病亚型将其业务划分为四个不同的工作组:
通过患者注册登记，聚集了肾上腺肿瘤患者最大的临床注释和生物样本集(EJE 2016 175 G1–G34)。目前(2020年4月)，它包括来自107家机构的17，680名患者的数据，这些机构代表33个以欧洲为主的国家。已收集了一长串疾病特异性临床注释。目前ENSAT登记的局限性包括其非连续患者登记和缺乏质量控制。 基于前述回顾的信息，ENSAT将致力于基于登记试验作为一种潜在的新工具，可用于更有效的肾上腺肿瘤研究。可以假设，由于ENSAT已经与大量患者形成了一个强大的网络，并且运营前瞻性的注册登记，由此可以将该架构应用于临床研究。最后，ACC被确定为在试点项目中评估的肾上腺肿瘤中最合适的患者人群，因为该人群有大量未满足的诊治需求，并且在临床诊治的评估上有可以参考的指南或框架，可以结合最新的临床实践指南和注册登记中已有的潜在相关研究终点(NEJM 2007 356 2372–2380；EJE 2018 179 G1–G46)。 ENSAT的ACC注册登记目前，ACC数据库包括来自63家机构的3，835名患者的数据(2020年4月)。它分为以下几个部分；
总之，这些综合数据可用于研究ACC患者的相关终点；总生存期、无复发生存期、无进展生存期(与局部分析相应，但尚未要求放射学评估的具体方案)和提前停止药物治疗。此外，适合疾病特征的因素可用作纳入/排除标准，并可纳入未来的随机分配模块。 评估ENSAT内基于注册登记临床试验的可能性ENSAT已进行两次在线调查以及科学会议讨论，明确在ENSAT社区内进行基于注册的临床试验的可能性(以及方法)。在第一次调查中，从86个成员收集了答复，包括66个正式成员和20个准成员。答卷人代表了22个不同的国家；意大利(n = 22)、德国(n = 10)、法国(n = 8)、希腊(n = 7)、联合王国(n = 7)、荷兰(n = 6)和西班牙(n = 4)最为常见。ACC对基于注册的临床试验的高度兴趣不仅体现在积极参与在线调查和现实生活中的会议上，还直接体现在调查中，通过评级的科学潜力、平均得分4.5分(最大5分)以及合作和贡献的预期，平均评级为4.3分(最大5分)。 已提出基于ENSAT登记的试验的一般主题，并提供了阳性/阴性应答方案(图1A)；药物或其他医疗干预措施的评估(90%阳性)、治疗分层的预后或预测性生物标志物的评估(89%阳性)、临床数据和/或生物样本的前瞻性收集(71%阳性)，以及不同随访策略的比较(69%阳性)。还询问了研究参与者，应主要针对哪些ACC患者群体(有阳性/阴性应答方案可供选择)；新辅助设置(75%阳性)、辅助设置(87%阳性)和晚期疾病(61%阳性)。接下来，调查参与者被问及他们是否会预见到与基于注册中心的临床试验相关的法律或任何其他行政挑战。在56%的病例中，回答是肯定的，并提供了8条自由文本评论。在这些回复中，特别提到了伦理审查委员会可能不愿提供伦理许可。在对特定科学项目的积极讨论中可以注意到另一个对基于注册的临床试验表现出浓厚兴趣的例子:总共提出了48个不同的研究项目。ACC工作组科学委员会根据科学质量和进一步评估的可行性确定了这些项目的优先顺序（图1A）。 图1 (A和B)来自调查1和2的部分数据
在随后的调查中，有62名受访者、50名正式成员和12名准成员。它们代表了19个不同的国家，其中意大利(n = 19)、法国(n = 6)、德国(n = 6)、希腊(n=5)和联合王国(n = 5)最为常见。共有87%的应答者表达了对基于注册登记的临床试验将被当地伦理委员会接受的期望，并有八条附加评论以自由文本形式出现。在下一个问题中，43%的受试者认为，将研究点随机分配到不同的干预措施中(“分组随机”)比将单个患者随机分配更可能被伦理审查委员会接受。此外，还收集了在基于注册管理机构的平台内解决问题的具体想法。 关于基于注册登记的ACC研究的提案在ACC工作小组提出的48个不同的研究项目中，科学委员会及其成员先前选择并优先考虑以下基于科学价值和可行性得分特别高的项目（图1B） 治疗相关参数比较不同持续时间米托坦治疗的有效性和毒性:对于术后无肉眼可见残留肿瘤且认为复发风险较高的患者(EJE 2018 179 G1–G46；Studies inHealth Technology and Informatics 2012 178 207–212；JCEM 2017 102 1358–1365)，建议使用米托坦辅助治疗。然而，目前尚不清楚米托坦治疗的最佳持续时间，以平衡该化合物的疗效和不良反应。因此，一项在米托坦治疗2年与5年之间的随机对照研究将提供信息。 晚期ACC I不同一线化疗方案的有效性和毒性比较:对于不可切除和晚期ACC，最有效的一线治疗方案是联合使用依托泊苷、阿霉素、顺铂和米托坦(EDP-M)( NEJM 2012 366 2189–2197)。EDP-M治疗有不良事件的风险。基于小规模试验(BritishJournal of Cancer 1998 78 546–549.；Cancer 2000 88 1159–1165)和个人经验(EJE 2018 179 G1–G46)，已假设在治疗方案中省略阿霉素将增加耐受性，而不会导致临床相关的疗效损失。这一假设可以通过EDP-M(标准组)与依托泊苷、顺铂和米托坦(实验组)之间的随机对照研究进行评估。 晚期ACC II不同浓度米托坦抗肿瘤疗效比较:认为米托坦毒性和疗效与其血浆水平密切相关(JCEM 2018 103 1686–1695；JCEM 2011 96 1844–1851；Cancer 2001 92 1385–1392)。据推测，通过降低晚期ACC中米托坦的治疗浓度目标，患者将经历较少的治疗相关毒性。这可能会提高生活质量，而不会在临床上显著降低疗效。为此，进行了一项旨在使米托坦血药浓度> 14 mg/L的标准治疗(标准组)与旨在降低米托坦浓度(如>10mg/L；实验臂)将产生临床上重要信息。 这三个方案中要研究的潜在目标包括评估招募的可行性、数据采集的质量、患者在总体生存和生活质量方面的获益以及药物耐受性。此外，还提出可以通过基于网络的应用程序(目前在ENSAT注册登记没有)通过患者自我报告来衡量生活质量。安全性可以通过患者记录中的记录来描述。聚类和患者随机分配均可用于解决这三个研究问题。这些研究也可以设计为优效和/或非劣效试验，这都取决于最终选择的主要终点。 除了研究不同的干预措施外，还设想了执行前瞻性纵向观察研究的可能性，以收集关于治疗反应的预测标记物以及预后因素的信息和生物材料（如图2）。其基本原理来自于对ACC生物学认识的快速进步（NRE 2019 15 548–560；JAMA Oncology 2019.；Nature Genetics 2014 46 607–612；EJE 2019 180 117–125；Nature Communications 2018 9 4172；JCEM 2018 103 4511–4523；ClinicalCancer Research 2019 25 3276–3288），这会转化为对高效试验平台的需求，以评估用于不同临床目的的新生物标志物。 表2 常规与基于注册登记临床试验的比较。
图2 ACC生物标志物驱动的伞式治疗方案设计
困难和挑战临床心血管研究中的示例提供一个清晰的概念，说明如何通过当前基础架构的技术进步来增强强大的网络以执行基于注册登记的临床试验，但在临床和研究实践中仅做了少量更改(NatureReviews: Cardiology 2015 12 312–316)。基于登记注册的审查限制的一个潜在因素可能是法律和行政限制。但在调查中，很高比例的参与者(87%)预计局地伦理审查委员会会接受基于注册登记的试验。然而，由于基于登记的随机试验是一个目前缺乏明确定义的概念，因此预计将对其进行与常规临床试验相同水平的审查。这将强加不适用于基于注册登记的随机试验的规则和规定。因此，需要采用当前的法规环境来适应基于随机注册的临床试验，以确保复杂性降低，否则会增加成本。 虽然未来基于注册登记的跟踪基础架构的基础存在于ENSAT内，但将需要进行额外的方法开发，包括随机分配模块以及源数据验证的可能性(图3)。还需要进行数据监测，以确保登记册内数据的高度有效性。此外，还会将实施临床决策支持、对潜在研究的积极建议以及将患者自我报告纳入ENSAT登记。虽然这种基础架构升级在技术上是可行的，但实施升级需要额外资源。随着这一研究方向在其他医疗环境中的推行，ENSAT可能会与其他相关注册登记合作开展方法开发并分享经验。 图3 欧洲肾上腺肿瘤研究网络数据库尚需要完善，以推进研究并执行有效的随机、基于注册登记的试验。
小结ENSATACC社区将启动一系列基于登记的试验表，并认为这是一种新的基础架构，有可能显著改善这种罕见疾病患者的诊治。此类基于注册登记的临床研究可能对于ACC等罕见病有重大价值。 内分泌代谢病疾病 @CK医学 内分泌代谢病知识架构 @CK医学 内分泌代谢病分级诊疗 @CK医学 |
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