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CK注：2018ISPAD儿童和青少年糖尿病系列指南；已有内容：
指南共识 l 2018 l ISPAD临床实践 儿童和青少年糖尿病 囊性纤维化相关糖尿病的管理 (全) 编译：陈康
1. 有什么新内容？
自原指南发布以来，已开展了额外工作来描述囊性纤维化相关糖尿病(CFRD，cystic fibrosis-related diabetes)的病理生理学特征，包括： 连续血糖监测(CGM)数据更好地定义了CF中发生的每日葡萄糖偏移及其与HbA1c和平均葡萄糖水平的关系。临床指南目前没有重大变化。在不久的将来，两项正在进行的研究结果可能最终会改变对该人群的建议，该研究旨在检查胰岛素治疗在糖耐量异常的非糖尿病CF患者中的作用。同样，新的CF校正/调节剂药物可能对CFRD的病程及其治疗产生深远影响。
2. 执行摘要
囊性纤维化相关糖尿病(CFRD)是与囊性纤维化(CF)相关的最常见合并症。[A] CFRD的病理生理学非常复杂，包括胰岛细胞丢失导致胰岛素和胰高血糖素缺乏、胰岛素抵抗波动、高热量摄入需求、肠道异常(包括胃排空延迟)、肠道能动性改变和肝病。[A] CF患者中很少有人具有正常的葡萄糖耐量，即使空腹和2小时口服葡萄糖耐量试验(OGTT)的葡萄糖水平正常，也经常可以通过连续血糖监测(CGM)检测到可变的间歇性餐后高血糖。[A] CF与葡萄糖耐量的进行性恶化有关。它可以发生在任何年龄，包括婴儿期，其患病率随着患者年龄的增长而增加。最早的异常通常是可由CGM检测到的间歇性餐后葡萄糖偏移，随后是OGTT不确定性血糖升高，然后是葡萄糖耐量异常(IGT)，最后是糖尿病。个体可能在类别之间来回移动，但随着时间的推移，葡萄糖耐量状态逐渐恶化。[A] 早期CFRD的特征为空腹血糖水平正常，但随着时间的推移会出现空腹高血糖。在任何特定时间，血糖水平可能会有所不同，具体取决于肺部和感染状态的急性变化。[A] 大多数患者在诊断为CFRD时无明显症状，但症状可能在不知不觉中出现。在胰岛素抵抗较严重时(如肺部感染、使用糖皮质激素)，更可能出现CFRD。[A] 以糖尿病酮症酸中毒(DKA)为表现较为罕见。[A] CFRD的发病定义为CF患者首次符合糖尿病诊断标准的日期，即使高血糖随后缓解。[E] 在基线健康状况稳定期间，可根据美国糖尿病协会(ADA)标准对CF患者进行CFRD诊断。[E] 当空腹血糖(FPG)水平≥126 mg/dL (7.0 mmol/L)或餐后2小时血糖水平≥200 mg/dL (11.1 mmol/L)持续超过48小时时，可诊断患有急性疾病的CF患者患有CFRD。[E] 妊娠期糖尿病（GDM）的CF患者不被视为患有CFRD，但应要求其在妊娠结束后6至12周内接受CFRD筛查。[E] 没有必要区分空腹高血糖与非空腹高血糖(在早期分类方案中发现)的CFRD。[B] 不建议将HbA1c用作CFRD的筛查试验。[B] 应使用2小时75 g (1.75 g/kg) OGTT法进行CFRD筛查。[E] 对于所有未接受过CFRD的CF患者，至少应在10岁前开始每年一次的CFRD筛查。[B] 理想情况下，CFRD患者应由具有糖尿病和CF专业知识的专业多学科团队每季度就诊[E] CFRD患者应通过符合国家标准的糖尿病教育项目接受持续的糖尿病自我管理教育。[E] CF患者合并CFRD应采用胰岛素治疗。[A] 口服糖尿病药物在改善CFRD患者的营养和代谢结局方面不如胰岛素有效，因此不建议在临床研究试验范围外使用。[A] 使用胰岛素的CFRD患者应每天至少进行三次血糖自我监测。[E] CFRD患者应根据ADA对所有糖尿病患者的建议，努力达到血糖目标，同时牢记部分患者可能需要达到较高或较低的目标，个体化很重要。[E] 建议每季度对CFRD患者进行HbA1c检测，以指导胰岛素治疗决策。[E] 建议CFRD患者采用CF基金会循证指南对所有CF患者进行营养管理。[E] 建议正在接受胰岛素治疗的CFRD患者及其护理伙伴接受有关低血糖症症状、预防和治疗的教育，包括胰高血糖素的使用。[E] 建议从CFRD诊断后5年，每年监测糖尿病微血管并发症，或如果不知道确切的诊断时间，则从首次诊断为空腹高血糖时开始。[E] 诊断为高血压或微血管并发症的CFRD患者应接受标准治疗，但不限制钠，且一般情况下不限制蛋白。[E] 对于患有CFRD且胰腺外分泌充足的患者，建议进行年度血脂分析[E]
3. 导言
囊性纤维化(CF)是高加索人中最常见的致死性常染色体隐性遗传疾病，在全球范围内每2500例活产中有1例发生。囊性纤维化相关糖尿病(CFRD)是CF最常见的合并症。CFRD与1型和2型糖尿病之间存在重要的病理生理学差异(表1)，这需要独特的诊断和管理方法。CF特有的影响葡萄糖代谢的因素包括: 胰岛总量减少，导致胰岛素和胰高血糖素缺乏； 慢性和急性炎症和感染，导致胰岛素抵抗波动； 由于能量消耗增加和吸收不良，需要高热量摄入； 危及生命的营养不良风险； 肠道异常，包括胃排空延迟、肠道能动性改变和肝病。
表1 不同类型糖尿病的特征比较 
CFRD与糖耐量异常的诊断标准2010年，在北美，由美国糖尿病协会(ADA)和囊性纤维化基金会共同发起并经儿科内分泌学会认可的立场声明中，CFRD指南委员会更新了CFRD诊断标准（1）。它们与用于诊断其他形式糖尿病的方法相同，包括增加HbA1c作为诊断标准。然而，值得注意的是，HbA1c水平低或正常并不排除诊断为CFRD，因为CF中HbA1c通常过低（2）。 CFRD是标准口服葡萄糖耐量试验(OGTT)定义的进行性葡萄糖耐量异常谱的一部分(表2)。很少有CF患者的葡萄糖耐量真正正常(NGT)。即使空腹和2小时OGTT血糖水平正常，也经常可以在家中通过连续血糖监测(CGM)检测到可变的间歇性餐后高血糖（3-5）。随着时间的推移，随着葡萄糖耐量的恶化，出现不确定性血糖(INDET，中OGTT葡萄糖≥11.1mmol/L)，随后是葡萄糖耐量异常(IGT)，最后是糖尿病。早期糖尿病的特征是空腹血糖水平正常，但随着时间的推移会出现空腹高血糖。CF患者中有时会出现孤立性空腹血糖受损(IFG)，但其意义尚不清楚（6,7）。 表2 CF中的异常葡萄糖耐量类别 
简称:CF，囊性纤维化；CFRD，囊性纤维化相关糖尿病；FPG，空腹血糖；FH，空腹高血糖；IFG，空腹血糖受损；IGT，葡萄糖耐量异常；NGT，糖耐量正常；OGTT，口服葡萄糖耐量试验。随着CF患者年龄的增长，存在葡萄糖耐量进行性恶化的一般模式。然而，在任何特定时间，葡萄糖水平可能会发生变化，具体取决于肺部和感染状态的急性变化。CFRD指南委员会将CFRD的发病定义为患者首次符合糖尿病诊断标准，即使葡萄糖耐量随后似乎改善，因为微血管疾病和死亡率的长期结果与糖尿病的持续时间相关，包括糖尿病出现消长的早期年份，并且因为一旦患者出现明显的高血糖，即使是在急性疾病的情况下，通常也会复发（1）。由于潜在的胰岛素不足，妊娠期高血糖症在CF妇女中很常见（8）；妊娠期糖尿病（GDM）且在妊娠前后不符合糖尿病诊断标准的CF女性患者不被视为患有CFRD。
4. 发病率和患病率
CF患者的糖尿病发病率和患病率高于任何其他年龄匹配组。丹麦在20世纪90年代报告了每年4%至9%的年龄依赖性发病率（2）。明尼苏达大学报告的发病率为每100个患者年2.7例（9）。在未进行普遍OGTT筛查的中心，报告的CFRD患病率可能被低估。 CFRD可发生于任何年龄，包括婴儿期。然而，患病率随着患者年龄的增长而增加。欧洲囊性纤维化流行病学登记处(ERCF)报告10-14岁和15-19岁年龄组的患病率分别为5%和13%（10）。来自爱尔兰的一项前瞻性试验报告了相似的患病率数据:10至19岁年龄组中，NGT-69%，IGT-14%，CFRD-17%（11）。在丹麦，50%的患者在30岁之前发生了CFRD(12)。在一家美国中心，10岁及以下儿童的糖尿病患病率< 5%，青少年的患病率为15%至20%，20多岁和30多岁的患病率约为40%，40岁以上的患病率> 50%(9) (图1)。值得注意的是，在严重基因型患者中，>80%的患者在40岁后出现CFRD。 图1明尼苏达州大学500多名患者中囊性纤维化相关糖尿病(CFRD)的患病率(按年龄组)。请注意，尽管> 50%的总人口年龄在40岁及以上且患有CFRD，但超过80%的严重突变患者在该年龄时已患有CFRD(9)
5. CFRD的病理生理学
CFRD的病理生理过程复杂。基本上所有CF患者都存在原发性缺陷(胰岛素不足)，且至少部分与外分泌组织被破坏时胰岛的附带损伤有关。然而，并不是所有CF患者都会发生糖尿病，代谢结局受其他因素的影响，包括炎症和感染的严重程度、遗传易感性、营养不良，以及CF氯离子通道缺陷本身。 5.1 胰腺病理氯离子通道功能异常会导致浓稠的粘稠分泌物和外分泌胰腺的梗阻性损伤，并伴有进行性纤维化和脂肪浸润。这会导致胰岛结构的破坏和破坏，从而导致内分泌β、α和胰腺多肽细胞的丢失(13-15)。大多数CF患者(伴或不伴糖尿病)的胰岛质量减少了约一半。CF中β细胞破坏与自身免疫性疾病无关，因为与1型糖尿病相关的糖尿病自身抗体和人类白细胞抗原(HLA)类型的频率与一般人群相似(16,17)。然而，偶尔会发现患者同时患有1型糖尿病和CF。 5.2 胰岛素缺乏CFRD的主要缺陷是严重的但不是绝对的胰岛素不足。实际上，所有外分泌不足的CF患者(伴或不伴糖尿病)均有β细胞功能障碍的迹象（2,18）。空腹胰岛素和C肽浓度最初正常，但在标准OGTT期间出现胰岛素分泌峰值延迟和减弱（19）。血糖状态恶化时，这种影响更为明显（20-23）。OGTT期间胰岛素分泌延迟主要与第一阶段胰岛素分泌丧失有关，即使是在NGT病的CF患者中也发现了这种情况（24）。CF中胰高血糖素分泌也受损，因为胰岛总量被破坏（19,24）。 5.3 胰岛素抵抗的作用在无糖尿病的CF患者中，一般报告胰岛素敏感性正常，但一些研究者发现胰岛素抵抗可能与更严重的疾病有关（25-28）。虽然这些患者中的大多数在其基线健康状态下对胰岛素敏感，但在活动性感染期间，胰岛素抵抗会急剧增加。CF糖尿病患者有中度胰岛素抵抗，外周葡萄糖摄取减少，胰岛素介导的肝葡萄糖生成抑制不良（27,28）。由于GLUT-4转运体下调导致的慢性高血糖症可导致胰岛素抵抗（29）。因此，高血糖可导致血糖异常恶化，形成恶性循环。在CFRD的发病机制中，胰岛素抵抗不如胰岛素不足重要，但在应激期，如感染性加重引起的急性肺病和使用糖皮质激素期间，胰岛素抵抗发挥了更大的作用。 5.4 CFRD的遗传学CF是由CF跨膜传导调节因子(CFTR)(一种氯离子通道)中的突变引起的。糖尿病主要发生在CFTR突变的人群中，这种突变会导致严重的疾病，包括外分泌性胰腺功能不全。CFTR似乎在β细胞中表达（30,31），在那里它的作用是未知的。CF的雪貂（ferret）模型显示出生时胰岛素分泌异常，表明CFTR可能在胰岛素分泌中发挥内在作用（32）。一项针对CF患者的小规模人类试点研究支持了这一观点，该研究显示，接受CFTR调节剂治疗后，CF患者对口服和静脉注射葡萄糖的胰岛素应答改善（33）。 CF与2型糖尿病之间的遗传关联是由CF的单卵双胞胎与双卵双胞胎中2型糖尿病患病率增加所提示的（34），有2型糖尿病家族史的个体中CFRD的患病率增加(35)，以及与2型糖尿病易感位点的关联(35,36)。CFRD与肿瘤坏死因子(37)，热休克蛋白(38)，和钙蛋白酶-10（39）等炎症相关基因也存在一定关系。这些发现导致了一种假设，即尽管CFRD的原发性病理缺陷是由于物理破坏导致的胰岛部分丢失，但具有潜在胰岛素分泌或敏感性缺陷的受试者可能更容易患糖尿病，因为他们无法补偿β细胞质量的减少。
6. CFRD的临床特点
CFRD的发生是隐匿的。CFRD的症状见表3。但需要注意的是，大多数患者无明显症状。糖尿病酮症酸中毒(DKA)很罕见，很可能是因为内源性胰岛素分泌持续存在或胰高血糖素分泌也受损。CFRD可能首先出现在胰岛素抵抗增加的情况下，如急性肺部感染或糖皮质激素治疗，或在高碳水化合物食物补充期间，如连续夜间滴注喂养。糖尿病在肺移植中很常见，移植前患者病情危重，因此具有很强的胰岛素抵抗，移植后患者接受致糖尿病药物治疗，如类固醇和钙调神经磷酸酶抑制剂（40-43）。肝病患者中CFRD的患病率较高（44）。 表3 CFRD症状 原因不明的多尿或烦渴 营养干预后体重仍未增加或维持 生长速度慢 青春期发育迟缓 不明原因的慢性肺功能减退 可能没有症状
简称:CFRD，囊性纤维化相关糖尿病。
7. 存活和预后
7.1 CFRD的死亡率增加从20世纪80年代开始，美国和欧洲的几位研究者记录到，糖尿病附加诊断与CF的死亡率增加相关，并且接受CFRD治疗的妇女早期死亡的风险特别高（45-49）。与所有CF患者一样，CFRD患者几乎总是死于肺功能衰竭，而不是死于与1型和2型糖尿病患者死亡相关的大血管和微血管疾病。由于胰岛素不足对营养状况和肌肉质量的分解代谢作用，糖尿病与CF肺功能下降的病理生理学（50-53）以及慢性高血糖对肺功能的负面影响（54-57）直接相关，后者可以至少部分地通过允许促炎的、细菌允许的肺环境来介导。 2009年的一份报告研究了自20世纪90年代初以来在一家机构中纵向随访的大量定义明确的CF人群中CFRD死亡率的时间趋势（9）。1992-2008年期间，与CFRD相关的死亡风险显著且稳步下降。在20世纪90年代早期，患有CFRD的个体的死亡率是没有糖尿病的个体的13.4倍，女性的死亡率明显更差；到2008年，这一差异下降到3.5倍，这仅在30岁以上的患者中显著，死亡率的性别差异已经消失。CFRD相关死亡率的显著改善归因于每年糖尿病筛查和早期胰岛素治疗机构。 7.2 微血管和大血管并发症CFRD会发生糖尿病微血管并发症，但性质往往相对较轻(尽管有病例报告称患者疾病更严重)。在丹麦，36%的糖尿病病程超过10年的患者有视网膜病变（58）。在一个由285名CFRD患者组成的美国病例系列中，糖尿病并发症在糖尿病持续10年前很罕见，此后，在空腹血糖升高的受试者中，14%的受试者出现微量白蛋白尿，16%的受试者出现视网膜病变，55%的受试者出现神经病，50%的受试者出现胃病（59）。在从未经历过空腹高血糖的CFRD患者中未发现微血管并发症。 CF中未报告大血管并发症导致的死亡。这一点很重要，因为大血管疾病的风险影响了1型和2型糖尿病患者的治疗和治疗建议；这些建议中有许多与CF无关，甚至可能有害。CF患者的胆固醇水平通常较低，但孤立的甘油三酯升高并不少见（60-64）。脂质升高可能在肺移植后和CF突变不太严重的老年患者中更常见。血脂水平异常的临床意义未知，但随着CF人群年龄的增长，其相关性可能更大。 7.3 低血糖低血糖在患有CF(伴有或不伴有糖尿病)的人群中相对常见。在意大利中心的129名CF儿童和成人中，有14%的人出现空腹低血糖，这与临床状态不佳(肺功能恶化、住院次数增加)有关（23）。在同一队列中，15%的OGTT患者出现反应性低血糖，而在德国的一项研究中，6.3%的患者在OGTT治疗后出现反应性低血糖（65）。据推测，这与胰岛素分泌延迟有关。尽管CF患者胰高血糖素分泌减少，但他们从胰岛素诱导的低血糖中恢复正常，可能是因为儿茶酚胺反应正常（24）。与所有接受胰岛素治疗的患者一样，低血糖是患者及其家人必须知道如何预测、预防和治疗的风险。 7.4 糖尿病前期状态下的发病率增加几项研究显示，在诊断为CFRD之前的几年中，胰岛素不足、糖尿病前期状态下，临床状态呈隐匿性下降（45,66-69）。在一项前瞻性研究中，NGT病患者在4年内肺功能下降最小，IGT病患者下降最大，未经治疗的早期(无空腹高血糖)糖尿病CF患者下降最大（67）。在这项研究和其他研究中（23），肺恶化与胰岛素不足的严重程度相关。由于CF中蛋白质分解代谢、营养不良和死亡之间存在关联，且胰岛素具有强效合成代谢作用，因此CF中胰岛素不足的营养影响可能比高血糖的代谢影响更为严重。这可能导致在血糖水平高到足以有资格诊断糖尿病之前很久就出现临床损害。胰岛素不足的分解代谢效应在生长中的儿童中可能最为重要（70-72）。美国和澳大利亚的当前研究(囊性纤维化，胰岛素缺乏-早期作用[CF-IDEA]，试验clinicaltrials.gov:CT01100892)正在探索这些关联。
8. CFRD筛选
因为CFRD在临床上通常是无症状的，所以常规筛查很重要。标准OGTT试验(患者空腹8小时，1.75 g/kg体重口服葡萄糖，最高75 g，2小时试验)是目前唯一可接受的筛查试验。 8.1 口服葡萄糖耐量试验北美CFRD指南委员会确定OGTT试验是CFRD的首选筛选试验（1），基于CF中其他检测的不良表现、将OGTT结果与相关临床结果联系起来的长期预后数据的可用性，以及在空腹血糖水平仍正常的病程早期诊断糖尿病的重要性。近三分之二的CFRD患者没有空腹高血糖（9），这种情况只能由OGTT检测到。识别这些个体很重要，因为他们有显著肺功能下降和进展为空腹高血糖的高风险（2），并且因为已经显示胰岛素治疗改善了该人群的营养状况（73）。OGTT还鉴别出葡萄糖耐量异常的个体。在一项针对1000多名德国和奥地利CF患者的大型研究中，IFG、IGT和不确定血糖(均只能由OGTT确定)均为未来CFRD的预测因素（74）。 妊娠期间，糖尿病对母亲和胎儿都构成风险。CF患者在妊娠早期会发生妊娠糖尿病（8,75）。应在妊娠开始前或妊娠后立即进行已有糖尿病的OGTT筛查，建议在孕早期末和孕中期末进行妊娠糖尿病筛查（1）。 有新证据表明，mid-OGTT葡萄糖水平可能比2小时水平更能预测临床下降，因此应考虑在2小时检测期间每半小时检测一次葡萄糖水平（56,74,76,77）。建议至少在10岁时开始OGTT筛查。虽然糖尿病本身在10岁前很罕见，但据报告，9岁及以下儿童中有42%至78%有异常糖耐量（78-80）。一项在北美CF中心进行的前瞻性纵向研究发现，在6至9岁的儿童中，IGT或不确定血糖均预示着青少年早期糖尿病进展的高风险（80）。因此，一些中心选择在6岁时开始筛查。 8.2 HbA1c作为诊断工具几位研究者已证明HbA1c在CFRD诊断中不可靠，因为相对于观察到的葡萄糖水平，HbA1c低于预期值（2,5,45）。据推测，这是由于与炎症相关的红细胞更新增加所致，但也可能与这些患者仍可分泌大量C肽有关(类似于蜜月期的1型糖尿病患者)。在一项研究中，只有16%的CFRD患者在诊断时HbA1c升高（9）。HbA1c升高是高血糖的证据，但HbA1c正常不排除高血糖。 8.3 随机和空腹血糖水平，用于CFRD诊断的SMBG正常空腹或随机血糖水平不排除CF患者的糖尿病诊断。在一些高风险情况下，如居家静脉注射抗生素或糖皮质激素治疗或夜间胃造口术喂养，让患者在家通过血糖自我监测(SMBG)进行初始预筛查是切实可行的。SMBG不够准确，无法做出糖尿病诊断，后续必须在SMBG确定为高危的患者中通过以下“建议”下所列方法进行实验室筛查。 8.4 OGTT期间一小时血糖2009年北美CFRD共识会议将1小时血糖(PG1) >200 mg/dL的个体的葡萄糖耐量定义为不确定性血糖(INDET，indeterminate glycemia)，其意义尚未完全明了。在CF中，OGTT期间PG1的孤立性升高很常见，横断面数据表明，较高的血糖可能与CF患者的不良临床结局相关（77）。美国的一项研究发现，与PG水平≤200 mg/dL (11.1 mmol/L)的受试者相比，1小时OGTT PG ≥200 mg/dL (11.1 mmol/L)的受试者在研究期间发生CFRD的可能性高10倍（81）。关于针对PG1的干预措施的获益的数据仍然缺乏。 8.5 持续血糖监测CGM已通过验证，并被证明可用于接受胰岛素治疗的儿童和青少年CFRD，有助于指导安全有效的胰岛素治疗（3）。其在非糖尿病CF患者中的作用尚不明确。CGM未获得诊断糖尿病的许可。此外，虽然众所周知，在OGTT结果从NGT转移到IGT或糖尿病之前很久，CF患者中就存在可通过CGM检测到的餐后血糖异常，但迄今为止，这些短暂的血糖波动升高的临床意义仍未知（76,82）。目前，CGM应被视为调节胰岛素剂量和提醒患者注意低血糖的有用工具，但不能用于诊断糖尿病。
9. CFRD的处理
9.1医学营养治疗CFRD患者的饮食建议与1型或2型糖尿病患者的饮食建议大不相同(表4)，这既是因为他们的需求非常不同，也是因为他们患心血管疾病的风险较低。所有CF患者，包括糖尿病患者，都需要高卡路里、高盐、高脂肪的饮食。限制热量摄入几乎从来都不适合此类人群(但在超重的CF突变较轻的老年患者以及正在出现的越来越多肥胖的CF患者这一为数不多的人群中，可以考虑限制热量摄入)。对于接受胰岛素治疗的患者，碳水化合物计数可用于确定餐前胰岛素剂量。大量含糖饮料，如汽水，可能难以充分覆盖胰岛素，一般不鼓励。 表4 CFRD的饮食建议 简称:CF，囊性纤维化；CFRD，囊性纤维化相关糖尿病。
9.2 胰岛素治疗胰岛素不足是CFRD的主要病理特征，胰岛素替代是唯一推荐的药物治疗（1）。胰岛素治疗可稳定CFRD患者的肺功能并改善其营养状况（9,73,83）。胰岛素治疗的一般原则参见表5。当患者处于基线健康状态时，由于内源性胰岛素分泌持续存在，且可能由于胰高血糖素水平降低(青少年和成人的平均胰岛素剂量均< 0.5-0.8单位/kg/d)，因此胰岛素需求趋于适度（84,85）。空腹高血糖患者通常采用基础-大剂量方法、胰岛素泵或长效基础胰岛素与速效胰岛素联合治疗，以覆盖碳水化合物并纠正高血糖。在无空腹高血糖的CFRD患者中，餐前速效胰岛素逆转了慢性体重减轻，现在被视为标准治疗（73）。部分患者(尤其是一天中多次摄入适量碳水化合物的患者)可单独接受基础胰岛素治疗。由于CF患者的营养状况与生存率相关，胰岛素的合成代谢作用可能是治疗中最关键的方面。因此，目标是提供患者能够安全耐受的最高胰岛素剂量。 表5 CFRD中胰岛素治疗的原则 
简称:CF，囊性纤维化；CFRD，囊性纤维化相关糖尿病；NPH，中性精蛋白哈格多恩（Hagedorn）胰岛素。9.3 口服糖尿病药物目前，在CFRD中不建议口服糖尿病药物。Cochrane综述未发现CFRDT试验以外的任何随机对照试验（86），在CFRDT试验中，胰岛素促分泌素瑞格列奈不能在患有CFRD但无空腹高血糖的个体中产生持续的体重增加（73）。最近发表的一项比较胰岛素和瑞格列奈的欧洲多中心研究结果显示，治疗2年后，两种治疗方法之间的HbA1c、体重指数(身体质量指数)、肺功能或不良事件无差异；提示瑞格列奈可考虑用于早期CFRD的治疗（87）。应谨慎解读这些结果（88）。问题包括脱漏率高，30个中心的胰岛素剂量有很大的可变性，每个中心招募的患者很少，招募时间长达近十年。最令人担忧的是两组均无改善，与之前在CFRD中胰岛素治疗导致体重增加的发现相反，这表明胰岛素治疗的不一致方法可能影响了结果——也就是说，瑞格列奈并不比胰岛素差，但本研究中的胰岛素治疗未实现之前报告的获益。降低胰岛素抵抗的药物在CFRD中不太可能有效，因为胰岛素抵抗不是主要病因。此外，目前可用的胰岛素增敏剂存在CF人群特别无法接受的问题，包括胃肠道副作用(二甲双胍)和骨质疏松症(噻唑烷二酮类)。目前尚无关于肠促胰岛素模拟药(如胰高血糖素样肽-1 (GLP-1)激动剂或二肽基肽酶-4 (dpp-4)抑制剂)在CF中临床应用的数据，但鉴于其作用机制包括减少胃排空和降低胰高血糖素水平，预计它们可能不是用于该人群的良好候选药物。然而，这方面的研究仍在进行中。 9.4 CFRD住院管理在急性疾病期间，CF患者发生高血糖的风险增加（89,90）。虽然来自其他人群的数据表明，强化胰岛素治疗在医院环境中可能有益，但尚无研究检查在住院CF患者中维持正常血糖的获益。对于已有糖尿病的患者，患病期间的胰岛素需求通常要大得多:可能需要四倍于通常水平的胰岛素。随着临床状况的改善，必须迅速降低胰岛素剂量，以避免低血糖，但这可能需要几个月的时间（89）。对于发病前血糖水平正常的CF患者，血糖水平可能在疾病消退后恢复正常，但高血糖很可能会随着下一次急性加重再次出现（91）。 9.5 糖耐量异常的CF患者的治疗小规模、非对照的研究表明，IGT病患者可能受益于胰岛素治疗（83,92-94）。然而，在未实际诊断出糖尿病的情况下，尚无关于胰岛素治疗CF患者获益的确切数据。这已被确定为一个高度优先的研究问题（1），以及在美国和澳大利亚进行的两项大型研究(“CF-IDEA试验”)clinicaltrials.gov:CT01100892和“胰岛素治疗对糖尿病前期囊性纤维化患者蛋白更新的影响”clinicaltrials.gov:NCT02496780)正在处理此问题。
10. 诊治推荐
ISPAD认可2010年由美国糖尿病协会和囊性纤维化基金会赞助、儿科内分泌学会认可的建议，该建议已作为美国糖尿病协会立场声明发布（1）。 10.1 诊断CFRD的发病定义为CF患者首次符合糖尿病诊断标准的日期，即使高血糖随后缓解。[E] 在基线健康状况稳定期间，可根据标准ADA标准对CF患者进行CFRD诊断。[E] FPG ≥ 126 mg/dL (7.0 mmol/L) 2小时OGTT PG ≥200 mg/dL (11.1 mmol/L) HbA1c≥48 mmol/mol(6.5%)—低于此值的HbA1c不排除CFRD 随机血糖≥200 mg/dL (11.1 mmol/L)，有症状
当FPG水平≥126 mg/dL (7.0 mmol/L)或餐后2小时PG水平≥200 mg/dL (11.1 mmol/L)持续超过48小时时，患有急性疾病(在医院或家中静脉注射抗生素、全身糖皮质激素治疗)的CF患者可被诊断为CFRD。[E] 在CF患者中，当喂养中期或喂养后PG水平在不同的两天超过200 mg/dL (11.1 mmol/L)时，可通过肠内连续滴注进行CFRD诊断。[E] 妊娠糖尿病（GDM）的诊断应根据国际糖尿病和妊娠协会研究组的建议做出95其中基于0、1和2小时葡萄糖水平以75 gOGTT(如果存在以下任何一种)诊断糖尿病: 空腹血糖≥92 mg/dL (5.1 mmol/L) PG1 ≥180 mg/dL (10.0 mmol/L) 2小时PG ≥153 mg/dL (8.5 mmol/L)
妊娠糖尿病（GDM）的CF患者不被视为患有CFRD，但应要求在妊娠结束后6至12周进行CFRD筛查。[E] 没有必要区分空腹高血糖和非空腹高血糖的CFRD。[B]
10.2 筛查不建议将HbA1c用作CFRD的筛查试验。[B] 应使用2小时75 g (1.75 g/kg) OGTT法进行CFRD筛查。[E] 对于所有未接受过CFRD的CF患者，至少应在10岁前开始每年一次的CFRD筛查。[B] 对于需要静脉注射抗生素和/或全身性糖皮质激素的CF急性肺恶化患者，应通过监测前48小时的空腹和餐后2小时PG水平进行CFRD筛查。[E] 对于接受持续肠内喂养的CF患者，建议在胃造口管喂养开始时通过检测喂养中期和即刻的PG水平进行CFRD筛查，然后每月在家进行一次。SMBG检测到的葡萄糖水平升高必须由经过认证的实验室确认。[E] 计划妊娠或确诊妊娠的CF妇女如果在过去6个月中没有进行正常的CFRD筛查，则应进行预先存在的CFRD筛查，空腹2小时75g OGTT。[E] 对于已知未患有CFRD的CF孕妇，建议在妊娠12至16周和24至28周进行妊娠糖尿病筛查，使用2小时75 g OGTT，并在0、1和2小时检测血糖。[E] 对于患有妊娠糖尿病(妊娠期间首次诊断为糖尿病)的妇女，建议在妊娠结束后6至12周采用2小时75 g空腹OGTT进行CFRD餐后筛查。[E] 对于正在接受任何移植手术的未明确诊断为糖尿病的CF患者，如果他们在过去6个月内未进行CFRD筛查，则应由OGTT进行术前筛查。在围手术期重症监护期间和出院前应密切监测血糖水平。出院时不符合CFRD诊断标准的患者的筛选指南与其他CF患者相同。[E]
10.3 CFRD管理理想情况下，CFRD患者应由具有糖尿病和CF专业知识的专业多学科团队每季度就诊[E] CFRD患者应通过符合国家标准的糖尿病教育项目接受持续的糖尿病自我管理教育。[E] CF患者合并CFRD应采用胰岛素治疗。[A] 口服糖尿病药物在改善CFRD患者的营养和代谢结局方面不如胰岛素有效，因此不建议在临床研究试验范围外使用。[A] 使用胰岛素的CFRD患者应每天至少进行三次血糖自我监测。对许多患者而言，一天四至八次或更多次较为合适，具体取决于饮食习惯、运动、肠道问题(如胃轻瘫)和急性健康状况。[E] CFRD患者应根据ADA对所有糖尿病患者的建议，努力实现PG目标。对于出现明显或反复低血糖的患者，可能需要设定不太严格的目标，个体化很重要。[E] 建议每季度对CFRD患者进行HbA1c检测，以指导胰岛素治疗决策。[E] 对于大多数CFRD患者，HbA1c治疗目标≤7% (53 mmol/mol)，以降低微血管并发症的风险，请记住，较宽松的目标可能适用于发生显著或反复低血糖的患者，因此个体化很重要。[B] 建议CFRD患者采用CF基金会循证指南对所有CF患者进行营养管理。[E] 应建议CFRD患者每周进行至少150分钟的中度有氧运动。[E]
10.4 并发症建议接受胰岛素治疗的CFRD患者及其护理伙伴接受有关低血糖症状、预防和治疗的教育，包括胰高血糖素的使用。[E] CFRD患者应在每次糖尿病常规访视时根据ADA指南检测血压。对于发现收缩压≥130 mm Hg或舒张压≥80 mm Hg或> 90%年龄和性别的儿童患者，应在单独一天重复检测，以确认高血压诊断。[E] 建议使用ADA指南对糖尿病微血管并发症进行每年监测，从CFRD诊断后5年开始；或如果不知道确切的诊断时间，则在首次诊断空腹高血糖时开始。[E] 诊断为高血压或微血管并发症的CFRD患者应接受ADA为所有糖尿病患者推荐的标准治疗，但不限制钠和一般不限制蛋白质除外。[E] 对于患有CFRD和胰腺外分泌充足的患者，或如果存在以下任何风险因素:肥胖、冠状动脉疾病家族史或移植后的免疫抑制治疗，建议每年进行一次血脂分析。[E]
利益冲突作者宣布没有相关的利益冲突。 全文约12K字 陈康 2022-03-31
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