尿蛋白质组研究提示免疫调节代谢物衣康酸可作为COVID-19潜在治疗靶点

尿液蛋白质组研究发现，SARS-CoV-2感染可以引起蛋白改变，其中包括一种消耗衣康酸并将其转化为acetyl-CoA的酶。衣康酸是一种内源性免疫调节代谢物，在抗氧化、抗炎症等细胞保护方面发挥着重要作用。因此这一发现提示衣康酸可能通过调节机体免疫防御来干预治疗COVID-19患者。Science China Life Sciences（《中国科学：生命科学》英文版）近期以“A urinary proteomic landscape of COVID-19 progression identifies signaling pathways and therapeutic options”为题，报道了该成果。

在COVID-19疫情爆发之初，北京蛋白质组研究中心秦钧教授和广东省中医院工作在抗疫一线的张忠德院长就迅速合作，开展了COVID-19尿液蛋白质组的研究。该研究团队发现，尿液中的蛋白质显示出SARS-CoV-2激活了人体的先天免疫反应，进而推测CLYBL和衣康酸可能是COVID-19潜在的治疗靶点。

研究人员对比分析了86例COVID-19患者、55例普通肺炎患者和176例健康对照的尿液蛋白质组，发现COVID-19患者中免疫和代谢功能相关的蛋白发生了显著改变。让人意想不到的是，在COVID-19尿液中发现一条抗病毒免疫反应的通路被激活，该通路相关的蛋白显著高表达，其中包括识别病毒dsRNA的受体DDX58/RIG-I，病毒应答特异性转录因子STAT1和多种干扰素刺激基因ISGs，这表明尿液可以反映出人体内的变化。

他们进一步分析，发现了一个目前还没有被纳入生物信息学注释常用数据库的蛋白——CLYBL，只在COVID-19尿液中高表达。CLYBL是一种citramalyl-CoA裂解酶，可以将衣康酸转化为acetyl-CoA。CLYBL的显著高表达会导致上游代谢产物衣康酸的消耗。衣康酸可抑制三羧酸循环中的琥珀酸脱氢酶SDH，通过KEAP1的烷基化激活NFE2L2，还可以抑制caspase-1介导的IL-1β、IL-18的裂解，阻断NLRP3炎症小体的激活从而避免过度的炎症反应。CLYBL的高表达可能是导致抗炎代谢产物衣康酸消耗的关键因素。衣康酸在抗氧化、抗炎症等细胞保护方面发挥着重要作用，所以研究人员推测，补充衣康酸、抑制CLYBL可用治疗来COVID-19。

COVID-19 的潜在药物靶点CLYBL（citramalyl-CoA裂解酶）及其作用机制

研究人员还对比了COVID-19早期阶段的重型和普通型患者的尿液蛋白质组，并找到了预测COVID-19重症发生的生物标志物：CD14, RBP4, SPON2, GMFG, SERPINA1, SERPINB6, SERPINC1。这些蛋白的生物学功能提示巨噬细胞诱导的炎症反应和血栓溶解可能在病情恶化中起着关键作用。

目前的研究表明，尿液作为一种无创伤、易获取、可连续收集的生物样本，其蛋白质组可以反映人体内发生的一些变化，也可以用于寻找生物标志物和潜在的治疗靶点。补充衣康酸和抑制CLYBL可能是COVID-19潜在的治疗方法，这种免疫调节疗法更具有实效性，不会受到病毒突变（无论是Delta还是Omicron）的影响。