【原】医药生物技术 | 如果周秉义用了肿瘤免疫治疗，《人世间》大结局也许会更加圆满‧‧‧‧‧‧

最近热火的电视剧《人世间》大结局，圆满却略带遗憾，只提到周秉义胃癌晚期，郝冬梅陪在他身边，度过人生最后的时光。如果故事放到现在，周秉义采用最新的肿瘤免疫治疗，也许他的生命会多延续几年甚至十几年，过上更幸福的好日子。

肿瘤免疫治疗堪称人类抗肿瘤史上的又一里程碑，给肿瘤的治疗带来了希望和奇迹。它不但治愈了美国前总统卡特的肿瘤，也让7岁患有急性淋巴性白血病女孩Emily的癌细胞消失，它是继外科手术、放疗、化疗之后，第四类已被证明具有显著临床疗效及优势的抗肿瘤治疗方法。

肿瘤免疫治疗到底是什么？应用前景如何？

肿瘤治疗的发展方向

肿瘤免疫治疗是指应用免疫学原理和方法，通过激活体内的免疫细胞和增强机体抗肿瘤免疫应答，特异性地清除肿瘤微小残留病灶、抑制肿瘤生长、打破免疫耐受的治疗方法。肿瘤免疫治疗的关键是克服肿瘤免疫逃逸，重新唤醒机体免疫细胞清除肿瘤细胞。由于其副作用小、治疗效果明显，正逐渐成为未来肿瘤治疗的发展方向。

2013年，肿瘤免疫治疗被《科学》杂志评为十大科学突破之首。2018年，James Allison和Tasuku Honjo两名肿瘤免疫治疗先驱，由于在“抑制负向免疫调节在肿瘤治疗中重要作用”的开拓性研究，获得诺贝尔生理学或医学奖。在我国，经过多年的努力，肿瘤免疫治疗技术及相关研发也取得了令人瞩目的成绩，连续数年入选我国医药生物技术十大进展之列。

类别不同应用范围亦有区别

肿瘤免疫治疗可以广义地分为非特异性和肿瘤抗原特异性两大类。根据肿瘤免疫治疗策略又可分为四类：非特异性免疫刺激治疗、免疫检验点阻断治疗、肿瘤疫苗治疗、过继性免疫细胞治疗。其中，非特异性免疫刺激和免疫检验点阻断属于非特异性的手段，而各种肿瘤疫苗和过继性免疫细胞治疗属于肿瘤抗原特异性方法。

由于来源不同，作用方式各异，不同肿瘤免疫疗法呈现出不同的特点和应用范围：

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非特异性免疫刺激治疗

非特异性免疫又称先天性免疫，与特异性免疫相对应，都是机体识别和排斥异己物质的机能。非特异性免疫是机体在长期的种系发育进化过程中逐渐建立起来的天然防御功能，具有先天性、可遗传、反应迅速、作用无特异性等优点。

非特异性免疫刺激疗法是通过非特异性免疫刺激剂（包括细胞因子、内毒素等），刺激T细胞或抗原呈递细胞来加强抗原呈递过程，活化机体免疫力，从而杀死肿瘤细胞的治疗方法。

代表实例是淋巴因子激活的杀伤细胞（LAK）疗法。LAK疗法是在体外利用高剂量淋巴因子白介素-2刺激外周血淋巴细胞，诱导其扩增为具有广谱抗瘤作用的杀伤细胞，然后把LAK回输体内，发挥抗肿瘤作用。

目前的研究证明，LAK疗法对肾细胞癌、恶性黑色素瘤、鼻咽癌、非霍奇金淋巴瘤疗效较好，对控制微小残留灶及恶性胸腹水治疗效果比较显著。

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免疫检查点阻断疗法

免疫检查点阻断疗法是利用免疫检查点抑制剂（一般为单抗类药物），来阻断表达免疫检查点的免疫细胞与肿瘤细胞之间的作用，从而解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用，实现活化免疫细胞、抑制或杀伤肿瘤细胞的目的。免疫检查点是免疫系统中起抑制作用的调节分子，它对于维持自身耐受、防止自身免疫反应以及控制机体免疫应答时间和强度有重要作用。

临床上，该疗法在肿瘤治疗中取得了很好的效果，其中效果显著的是针对细胞毒性T细胞相关蛋白4（CTLA4）和程序性细胞死亡蛋白-1（PD-1）两种免疫检查点蛋白阻断剂。

2010年，CTLA4抗体获得美国食品药品管理局（FDA）许可，这是应用免疫检查点阻断疗法第一个获得许可的药物。近年来，我国也加快了此类抗癌药入市的步伐。2019年12月，国内首款PD-L1免疫抑制剂度伐利尤单抗注射液获批上市。此后，阿替丽珠单抗、恩沃利单抗、舒格利单抗等相继在国内上市。今年3月24日，我国自主研制的广谱免疫检查点抑制剂——斯鲁利单抗获国家药品监督管理局批准上市。

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肿瘤疫苗治疗

肿瘤疫苗（Tumor vaccine）是将肿瘤抗原以多种形式（如肿瘤细胞、肿瘤相关蛋白或多肽、表达肿瘤抗原的基因等），导入患者体内，克服肿瘤引起的免疫抑制状态，增强免疫原性，激活患者自身的免疫系统，诱导机体细胞免疫和体液免疫应答，从而达到控制或清除肿瘤的目的。

目前批准上市的肿瘤疫苗有：作为预防用的人乳头状瘤病毒（HPV）疫苗和乙肝疫苗；作为治疗用的前列腺疫苗和肺癌疫苗。

前列腺癌治疗性疫苗Provenge（sipuleucel-T）是首个FDA批准的癌症治疗疫苗，2010年批准上市。肺癌治疗性疫苗（CIMAvax）2008年由古巴自主研发，是全世界第一款针对非小细胞肺癌的治疗性疫苗。

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过继性免疫细胞治疗

过继性细胞免疫治疗（ACI或AIT）是指从肿瘤患者体内分离免疫活性细胞，或通过基因工程技术对分离的免疫细胞进行改造，加装识别元件，在体外进行扩增和功能鉴定，然后输入患者体内，进而增强激发机体的免疫应答、抑制肿瘤细胞或直接杀伤肿瘤细胞，以达到治疗肿瘤的目的。

过继性细胞疗法是未来肿瘤免疫治疗发展的重要方向之一。非特异性免疫刺激和免疫检查点单抗阻断都是通过增强已有的免疫系统来发挥抗肿瘤作用，不能促使免疫细胞攻击肿瘤。肿瘤疫苗通过激发特异性免疫功能来攻击肿瘤细胞，但是治疗效果并不是特别好。而过继性免疫细胞治疗，其效应细胞具有一定的特异性和靶向性，能够表达特异性受体靶向识别特异性的肿瘤细胞，受到广泛的关注和研究，并取得了良好的临床结果。

过继性细胞免疫治疗主要包括肿瘤浸润性淋巴细胞（TIL）治疗，T细胞受体嵌合型T细胞（TCR-T）以及嵌合抗原受体T细胞技术（CAR-T）。由于治疗的特异性和靶向性是目前研究的重点和未来的发展方向，因此，TCR-T和CAR-T受到广泛的关注和青睐。

2017年8月30日，FDA正式批准CAR-T疗法Kymriah上市，这是全球首个过继性免疫细胞治疗药物。我国在肿瘤免疫治疗药物的研发方面也奋起直追，今年，国家药品监督管理局通过优先审评审批程序批准阿基仑赛注射液上市，这是我国首个批准上市的细胞治疗类产品，用于治疗既往接受二线或以上系统性治疗后复发或难治性大B细胞淋巴瘤成人患者。

结语

肿瘤免疫治疗至今已历经百年，通过不断的努力，人们在免疫检查点抑制剂、基因工程化T细胞及肿瘤新抗原疫苗等不同领域取得了令人瞩目的临床研究结果。可以说，肿瘤免疫治疗的出现不仅革命性地改变了肿瘤治疗的标准，同时也革命性地改变了治疗肿瘤的理念，所以，它被称为继传统化疗药物、靶向治疗后肿瘤治疗的第三次革命。

虽然肿瘤免疫治疗有着显著的优势，但是其杀伤肿瘤细胞速度相对较慢，目前所采用的免疫治疗都存在不同程度的免疫逃逸现象，降低了免疫治疗的效果。同时，在治疗过程中也存在一些不良反应。但我们坚信，随着科技的发展、新型肿瘤免疫治疗药物的不断出现，肿瘤免疫治疗将为癌症患者带来更多的惊喜和希望。

作者：药葫芦娃医药生物科普小组