Neuron:继抗抑郁、增强记忆之后，任超然团队揭示光疗缓解疼痛的神经环路

早晨暴露在明亮光线下可以改善睡眠和情绪。与药物治疗相比，这种晨光治疗副作用较少：实验表明在秋冬季节连续晨光治疗6年不会引起眼睛的病变（1）。临床研究表明暴露在光下可改善疼痛。

啮齿类动物腹外侧膝状体和膝间小叶 (vLGN/IGL) 可作为视觉系统的中继站，接受来自于视网膜的视觉刺激并将其传递给视觉皮层。

2022年3月8日暨南大学任超然研究团队在Neuron杂志上揭示了长期光疗缓解疼痛的视觉神经环路机制。

图1：病毒示踪实验解析vLGN/IGL→l/vlPAG环路

研究人员向外侧和腹外侧中央导水管周围灰质（(l/vlPAG）注射cre酶逆行示踪病毒rAAV-Retro-Cre，在vLGN/IGL注射cre酶依赖表达的AAV-DIO-eYFP（图1），并通过免疫荧光实验表明绝大多数的vLGN/IGL抑制性神经元（该区域92.48%绿色荧光标记的神经元表达GABA）投射到l/vlPAG。

通过类似的实验策略发现接受vLGN/IGL投射的纤维主要与l/vlPAG区抑制性神经元形成连接，这就表明在解剖结构上vLGN/IGL抑制性神经元可直接支配l/vlPAG区域抑制性神经元。

通过光激活vLGN/IGL→l/vlPAG环路后，离体脑片发现l/vlPAG脑区神经元主要表现为抑制性突触后电流效应，这种抑制性效应可被GABA-A受体拮抗剂阻断。这就进一步从功能上表明vLGN/IGL抑制性神经元直接通过投射抑制l/vlPAG区域抑制性神经元。

图2：光纤钙成像记录疼痛刺激激活的神经元信号

以往研究表明l/vlPAG脑区抑制性神经元编码疼痛相关的信号。他们通过在l/vlPAG脑区注射钙离子指示剂后发现在疼痛相关的伤害性刺激（足底电击、热板实验等）引起l/vlPAG脑区钙离子信号增强，在慢性激活vLGN/IGL→l/vlPAG环路能够明显降低钙离子信号。

慢性激活vLGN/IGL→l/vlPAG环路后能够提高正常小鼠对疼痛伤害刺激的阈值，也能缓解炎症疼痛模型动物小鼠的疼痛症状。这些实验结果表明vLGN/IGL→l/vlPAG环路编码疼痛相关的信息。

图3：逆行示踪病毒解析RGC→vLGN/IGL→l/vlPAG环路

进一步通过基于改造后的示踪狂犬病毒发现视网膜神经节细胞（RGC）可接受来自于vLGN/IGL→l/vlPAG环路的逆行投射，表明vLGN/IGL→l/vlPAG环路可直接接受来自于RGC的输入（以下简称RGC→vLGN/IGL→l/vlPAG环路，图3）。慢性激活该环路后可发挥类似于激活vLGN/IGL→l/vlPAG环路的抗伤害性效应。

基于上述实验结果，研究人员推测外界光刺激是否会发挥类似抗伤害性作用，通过设置不同梯度的光照（200，1000，3000或5000 勒克斯，发现在3000勒克斯强度以上的光照可以引起正常小鼠的抗伤害行为。

通过光纤钙成像技术发现将小鼠暴露在3000 勒克斯强度的光线中能够抑制l/vlPAG脑区神经元活性。此外，疼痛刺激可引起l/vlPAG脑区神经元活性升高后在给与上述强光刺激后神经元活性迅速减弱。

小鼠前爪注射福尔马林后引起疼痛反应（舔舐前爪），在给予单次3000 勒克斯强度光纤暴露后能够减少小鼠的舔舐时间。

图4：长期光疗发挥抗伤害效应

完全弗氏佐剂( CFA)致炎性疼痛模型小鼠在经历一周、每天2小时3000 勒克斯强度的光线暴露后能够明显延长小鼠在热板实验中缩爪的潜伏时间，提高疼痛阈值，这种抗伤害行为效应随着光照时间的延长而增强。在另外一种疼痛模型中（CCI）需要2周以上3000 勒克斯强度的光线暴露发挥抗伤害效应。

而在CCI疼痛模型和福尔马林疼痛模型中慢性抑制RGC→vLGN/IGL→l/vlPAG环路后给与3000 勒克斯强度的光线暴露后并不会引起抗伤害性作用。这些结果表明强光暴露依赖于RGC→vLGN/IGL→l/vlPAG环路的激活发挥抗伤害性作用。

总的来说，本文揭示了光疗通过激活RGC→vLGN/IGL→l/vlPAG环路缓解疼痛症状的神经环路机制。

【参考文献】

1.Burgess, H.J., Rizvydeen, M., Kimura, M., Pollack, M.H., Hobfoll, S.E., Rajan,K.B., and Burns, J.W. (2019). An open trial of morning bright light treatment among US military veterans with chronic low back pain: a pilot study. Pain Med. 20, 770–778.

2.https:///10.1016/j.neuron.2022.02.009

文中图片来自参考文献

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