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弥漫性系统性硬化症（dcSSc）因内脏受累而拥有不低的死亡率，因此临床常常热衷于聚焦识别早期内脏受累与并发症的治疗上，却在疾病管理中忽略了dcSSc另一大问题——皮肤受累。最重要的是，皮肤受累的进展性疼痛、皮肤增厚、瘙痒对患者的生存质量影响重大，并且时至今日，尚无固定的改善病情疗法。这一局面恰好成为了dcSSc管理的阿基里斯之踵。如何面对这一弱点？不妨从Nature Reviews发表的一篇研究中汲取经验。
当患者手部出现肿胀和疼痛时，常被误诊为关节炎或腕管综合征，但dcSSc患者的手指皮肤几周后可变硬，由此可以与上述两种疾病做出鉴别诊断。此外，dcSSc的特征是皮肤受累迅速，可进展到肘部或膝盖附近，甚至包括躯干。相反，在局限性SSc（lcSSc）患者中，皮肤受累仅限于四肢，即肘部和膝盖的远端以及面部和颈部。在早期dcSSc的炎症阶段，当皮肤受累开始进展时，通常表现为瘙痒和疼痛，并可能发生色素沉积变化。在所有症状中，瘙痒通常是最困扰早期dcSSc患者的皮肤症状，早期炎症消退后症状就会消失。
同时，皮肤可出现紧绷而导致附近部位挛缩，尤其是手指屈曲畸形（图2a），肘膝关节也会受此挛缩影响，从而使患者关节活动范围减小，如肩、踝、距下关节和跗中关节等。此外，挛缩也易导致难治性的溃疡，并可能引发骨髓炎。而在少数情况下，皮肤会因紧绷而出现小的浅表溃疡（图2b）。患者皮肤病的严重程度（由改良的Rodnan皮肤评分，即mRSS评估）通常会在发病后3-5年内趋于平稳，而后皮肤逐渐软化、萎缩，此后几年皮肤可能不再增厚。然而，挛缩却持续存在，通常并不可逆（图2c）。
a.早期手指屈曲挛缩；b.早期的浅表皮肤溃疡；c.后期的持续性挛缩（图片版权方Northern Care Alliance NHS Foundation Trust）
尽管人们很早就意识到早期dcSSc的皮肤受累可给患者带来痛苦、甚至毁容、致残，但这些疾病相关的受累情况近年来才开始有量化工具可以描述。欧洲硬皮病观察性研究（ESOS）[2]从19个国家的326名早期dcSSc患者（从皮肤增厚开始的平均病程为11.9个月）中得出结论：皮肤增厚越多，残疾（尤其是手部残疾）、疼痛和疲劳的程度就越甚，而皮肤增厚意味着疾病加剧。皮肤受累能使患者遭受病痛并且有一定致残作用，广泛的皮肤受累进展可能指向更糟糕的预后。研究表明，皮肤受累评分高的患者生存率降低[3]。欧洲硬皮病试验和研究数据库（EUSTAR）的数据分析表明：在dcSSc患者中，皮肤受累进展者的生存率低于无皮肤受累进展者，而皮肤增厚较少的患者生存率则相对提高[4]。一些研究者发现，高“皮肤厚度进展率”（首次就诊时的mRSS除以患者报告的皮肤增厚持续时间）是早期死亡率和硬皮病肾危象的先兆[5]。因此，准确定义疾病进展并开发预测疾病进展趋势的工具，对改善患者预后意义非凡。准确预测进展性皮肤受累可以使临床医生更明确地使用免疫抑制剂或者造血干细胞移植疗法（HSCT）进行干预，尤其是HSCT治疗已收获相关死亡率显著下降的阶段性成果。同时，疾病进展定义和预测工具的开发也对相关临床试验的设计有所裨益。在传统定义中，疾病进展为“12个月内有22-24天内有5个测量部位的mRSS评分增加25%”。除此以外，亦有文献认为肌腱摩擦、抗RNA聚合酶Ⅲ抗体阳性[5]与皮肤受累进展相关。值得注意的是，一些研究认为低mRSS、短病程和关节滑膜炎是疾病进展的预测因素，而高基线mRSS且无肌腱摩擦也可在预测疾病进展中有一定意义，因为mRSS＞22的患者不太可能有进展性皮肤受累[6]。不同于聚焦mRSS评分，一些研究开始研究患者皮肤整体基因表达，结果发现SSc患者皮肤确实具有独特的转录谱。例如，一些样本表现出类似于健康个体转录谱，但也出现明显纤维化和炎症特征的样本。此外，这些研究也发现：SSc患者的皮肤基因表达谱会随时间变化，并且与皮肤受累的临床进展过程平行[7-9]。因此，SSc皮肤基因表达特征也有望助力预测dcSSc预后[10]。已有研究将一些基因作为生物标志物进行探索，相信假以时日也能带来惊喜[11]。然而，当前除了疾病持续时间、基线皮肤受累评分和抗RNA聚合酶III抗体阳性状态等临床预测因素外，尚不清楚皮肤基因表达谱在预测治疗反应上的效用。除了概念层面的定义，理化技术层面的工具也在评估病情进展方面有所发挥：非侵入性的影像方法如高频超声和光学相干断层扫描（OCT）在测量皮肤厚度和皮肤胶原蛋白中潜力巨大，而硬度计也作为一种测量皮肤硬度的方法被重新审视价值。随着诊疗理念的迭代进步，学者们发现综合评分法也蕴藏着希望。综合评分法包含多个因素，或许比单个指标更能代表疾病状态。目前尚无专门针对SSc患者皮肤受累的综合评分系统。但美国风湿病学会（ACR）的临时综合反应指数（CRIS）已在多项研究中用于dcSSc患者的评估[1]，ACR-CRIS包括五项指标：mRSS、预测用力肺活量占比（FVC）、健康评估问卷残疾指数（HAQ-DI），以及患者/临床医生的总体评估量表（PGA/PhGA）。尽管目前SSc无法治愈，但现实推着临床工作者不断往前走，最重要的就是优化疾病管理策略，尤其是对皮肤受累进展的患者进行对症治疗、免疫抑制治疗或HSCT治疗。早期dcSSc中皮肤增厚的患者中，较优的管理模式如图3所示。
图3.早期dcSSc皮肤受累进展患者优化管理模式[1]
早期dcSSc往往很难识别，导致延误诊断，这对于早期治疗内脏受累以及患者的教育和沟通等均有影响。这个问题可以通过提高医生对dcSSc的认知来改善（尤其是提高对于皮肤增厚的敏感认知）。此外，雷诺现象通常先于明确的SSc诊断出现，所以传统观念认为雷诺现象是dcSSc的一种特征症状，但也需谨记：雷诺现象有时发生在皮肤受累进展之后，因此将雷诺现象作为“信号“的想法不能形成思维定势。
治疗措施上，早期dcSSc皮肤受累管理主要以4个方面为主：镇痛、止痒、理疗和作业治疗。而近年来，人们也越来越强调临床心理学介入的意义。①镇痛：许多无痛觉的早期dcSSc患者对皮肤受累导致的疼痛症状容易缺乏充分认知，须使患者明白疾病挛缩和溃疡可加剧疼痛，而这种疼痛需要止痛治疗。此类疼痛可能有神经源性成分，可考虑加普瑞巴林、加巴喷丁进行治疗，也可转诊到疼痛专科进行治疗。 ②止痒：瘙痒的对症治疗充满挑战，常规治疗可采用抗组胺药，但效果欠佳。有患者经验表示，含薄荷醇的水乳剂有一定止痒作用，亦有未经证实的经验表示小剂量泼尼松龙可以缓解瘙痒。然而，泼尼松龙是引起硬皮病肾危象的危险因素，使用时应当谨慎。
③理疗和作业疗法：虽然鲜有研究关注物理疗法和作业疗法在早期dcSSc中的价值，但这些疗法或许有助于维持、保留患者的运动功能和最大限度地发挥功能，如伸展运动、水疗等未经证实的疗法。④临床心理学干预：一些早期dcSSc患者认为其对自己的疾病感到“不知所措“和“失控”，而这种感觉在某些程度上与皮肤受累导致的疼痛和疲劳等有关。因此，这类患者也可考虑寻求临床心理治疗。⑤免疫抑制剂治疗：英国风湿病学会（BSR）、英国风湿病卫生专业人士协会（BHPR）和EULAR都有相关建议，认为应该对SSc的皮肤病进行免疫抑制剂治疗[12-13]。BSR/BHPR建议使用霉酚酸酯（MMF）、甲氨蝶呤或环磷酰胺，而EULAR建议使用甲氨蝶呤。⑥糖皮质激素治疗：对于早期dcSSc患者是否应该使用糖皮质激素，这一问题仍充满争议[14]。糖皮质激素可能会减少早期dcSSc患者的皮肤源性瘙痒和疼痛，因为部分学者认为这些症状由皮肤炎症引起。但大剂量使用糖皮质激素是肾危象的危险因素，因此应谨慎使用。⑦自体HSCT：HSCT一般用于特定的快速进展性dcSSc患者，多项研究表明接受HSCT治疗的患者与接受环磷酰胺治疗的患者相比，在mRSS方面表现出优势。除此以外，HSCT治疗相关死亡率在54个月时为3%，在72个月时为6%，已低于先前17%的死亡率[15]，这也侧面反映了筛选适应证患者的重要性。目前，HSCT仅适用于对免疫抑制疗法反应差的患者，能否作为一线治疗仍有待讨论。⑧其他治疗：静脉注射伊洛前列素广泛用于治疗SSc相关的指血管病变，也有研究发现有其他功效，一些未经证实的经验表明静脉注射伊洛前列素有助于治愈皮肤紧绷程度剧烈患者的浅表溃疡（图1b），这也揭示了类似溃疡病存在缺血相关的问题。当下，我们可以结合病程、皮肤受累的程度、自身抗体状态以及皮肤活检标本的基因表达谱来预测疾病皮肤受累进展的风险，也可进一步明确造血干细胞移植适应患者的选择，并可通过mRSS评分的局限性认知开发其他结局指标，包括患者报告、非侵入性影像方法和综合评分等，最终明确早期dcSSc的优化实践方案，结合疼痛管理、多学科团队、免疫抑制治疗以及临床试验让患者最大程度获益。[1] Herrick AL, Assassi S, Denton CP. Skin involvement in early diffuse cutaneous systemic sclerosis: an unmet clinical need [published online ahead of print, 2022 Mar 15]. Nat Rev Rheumatol. 2022;1-10. doi:10.1038/s41584-022-00765-9[2] Herrick AL, Pan X, Peytrignet S, et al. Treatment outcome in early diffuse cutaneous systemic sclerosis: the European Scleroderma Observational Study (ESOS). Ann Rheum Dis. 2017;76(7):1207-1218. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210503[3] Ledoult E, Launay D, Béhal H, et al. Early trajectories of skin thickening are associated with severity and mortality in systemic sclerosis. Arthritis Res Ther. 2020;22(1):30. Published 2020 Feb 18. doi:10.1186/s13075-020-2113-6[4] Wu W, Jordan S, Graf N, et al. Progressive skin fibrosis is associated with a decline in lung function and worse survival in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis in the European Scleroderma Trials and Research (EUSTAR) cohort. Ann Rheum Dis. 2019;78(5):648-656. doi:10.1136/annrheumdis-2018-213455[5] Domsic RT, Rodriguez-Reyna T, Lucas M, Fertig N, Medsger TA Jr. Skin thickness progression rate: a predictor of mortality and early internal organ involvement in diffuse scleroderma [published correction appears in Ann Rheum Dis. 2011 Jul;70(7):1350]. Ann Rheum Dis. 2011;70(1):104-109. doi:10.1136/ard.2009.127621[6] Maurer B, Graf N, Michel BA, et al. Prediction of worsening of skin fibrosis in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis using the EUSTAR database. Ann Rheum Dis. 2015;74(6):1124-1131. doi:10.1136/annrheumdis-2014-205226[7] Skaug B, Khanna D, Swindell WR, et al. Global skin gene expression analysis of early diffuse cutaneous systemic sclerosis shows a prominent innate and adaptive inflammatory profile. Ann Rheum Dis. 2020;79(3):379-386. doi:10.1136/annrheumdis-2019-215894[8] Franks JM, Martyanov V, Cai G, et al. A Machine Learning Classifier for Assigning Individual Patients With Systemic Sclerosis to Intrinsic Molecular Subsets. Arthritis Rheumatol. 2019;71(10):1701-1710. doi:10.1002/art.40898[9] Skaug B, Lyons MA, Swindell WR, et al. Large-scale analysis of longitudinal skin gene expression in systemic sclerosis reveals relationships of immune cell and fibroblast activity with skin thickness and a trend towards normalisation over time. Ann Rheum Dis. 2022;81(4):516-523. doi:10.1136/annrheumdis-2021-221352[10] Assassi S, Swindell WR, Wu M, et al. Dissecting the heterogeneity of skin gene expression patterns in systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2015;67(11):3016-3026. doi:10.1002/art.39289[11] Rice LM, Ziemek J, Stratton EA, et al. A longitudinal biomarker for the extent of skin disease in patients with diffuse cutaneous systemic sclerosis. Arthritis Rheumatol. 2015;67(11):3004-3015. doi:10.1002/art.39287[12] Denton CP, Hughes M, Gak N, et al. BSR and BHPR guideline for the treatment of systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2016;55(10):1906-1910. doi:10.1093/rheumatology/kew224[13] Kowal-Bielecka O, Fransen J, Avouac J, et al. Update of EULAR recommendations for the treatment of systemic sclerosis. Ann Rheum Dis. 2017;76(8):1327-1339. doi:10.1136/annrheumdis-2016-209909[14] Herrick A L . Controversies on the use of steroids in systemic sclerosis[J]. Journal of Scleroderma & Related Disorders, 2017, 2(2):84-91[15] Sullivan KM, Goldmuntz EA, Keyes-Elstein L, et al. Myeloablative Autologous Stem-Cell Transplantation for Severe Scleroderma. N Engl J Med. 2018;378(1):35-47. doi:10.1056/nejmoa1703327本文作者：桂枝
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