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李平 解放军总医院第一医学中心肾脏病医学部副主任医师 尿路感染（UTI）是临床常见的感染性疾病，其发病率仅次于上呼吸道感染，列社区感染的第二位[1]。复杂性尿路感染是指尿路感染同时伴有获得感染或者治疗失败风险的合并疾病，如泌尿生殖道的结构或功能异常，或其他潜在疾病[2]。 在美国，每年因尿路感染就诊者超过800万，而其中复杂性尿路感染约300万，是美国引起医院感染及菌血症的最主要原因。复杂性尿路感染或急性肾盂肾炎的患者约占医院感染的35%～45%，其常常需要住院给予静脉抗生素治疗[3,4]。 复杂性尿路感染中以革兰阴性菌为代表的多重耐药菌是常见的重要病原菌，且近年来呈快速上升趋势，其治疗棘手，且缺乏有效的口服药物，常常给患者生活带来很大的影响，为临床的抗感染治疗带来巨大挑战[5]。 我国尿路复杂性UTI的特点是产超广谱β内酰胺酶（ESBL）菌株比例升高，临床上处理复杂性尿路感染时，常在获得药敏试验结果之前经验性治疗或不规范的应用抗菌药物治疗，导致多重耐药菌产生，给社会和经济带来沉重负担，严重影响患者身心健康[6]。 氢溴酸替比培南酯（tebipenem pivoxil hydrobromide）是一种新型口服生物利用的口服碳青霉烯类抗生素，在肠道上皮细胞内迅速转化为活性成分，具有广谱抗菌活性，体外及动物水平显示对多重耐药革兰氏阴性细菌，包括耐氟喹诺酮和产ESBL的肠杆菌均有较好的抗菌效果。 2022年4月7日发表于《新英格兰医学杂志》（NEJM）的ADAPT-PO研究是一项国际多中心、双盲、双模拟、非劣效、随机对照试验[7]。这项在全球95家医院开展的3期临床试验旨在证明在复杂性UTI（包括急性肾盂肾炎）的治疗中氢溴酸替比培南酯不劣于厄他培南，非劣效性界值为12.5%，即氢溴酸替比培南酯治疗复杂性尿路感染及急性肾盂肾炎患者的总体治疗应答率与静脉给予厄他培南相差小于等于12.5%定义为“非劣效”。研究在欧洲、南非和美国共纳入了1372名住院患者，并验证了非劣效假设的成立。 ADAPT-PO研究的主要入选标准为18岁以上、确诊为复杂性尿路感染或急性肾盂肾炎的患者，主要排除标准包括感染了可疑或对碳青霉烯类抗生素耐药的病原菌，肌酐清除率每分钟30 ml以下，随机前72小时内接受过短效抗生素治疗，以及感染性休克等情况。按1∶1的比例将1372例复杂性UTI（包括急性肾盂肾炎）患者随机分为两组，分别接受：组1）氢溴酸替比培南酯（每次600 mg、每8小时1次）及24小时一次静脉厄他培南模拟剂注射；或组2）厄他培南（1 g，静脉输注30分钟以上）及每8小时一次口服氢溴酸替比培南酯模拟剂治疗。两组均持续治疗7～10天，对于持续有菌尿患者可延长至14天；对于肾功能中度减低的患者（基线肌酐清除率30～50 ml/min）给予口服氢溴酸替比培南酯剂量减半（300 mg，每8小时一次），厄他培南不调整剂量。 主要疗效指标是微生物学ITT人群（microbiologic intention-to-treat）的患者在治愈验证访视期间（test-of-cure visit，19 天±2天）的复合治愈率（临床治愈及微生物学反应良好）；临床治愈是指复杂UTI或急性肾盂肾炎的体征和症状完全缓解或临床显著缓解，且无新症状，无需进一步抗菌治疗。微生物学反应良好的定义是在基线检查后的尿液培养中，尿病原菌水平从基线检查时降至每毫升103 CFU以下，并且对于在基线化验时血培养细菌呈阳性的患者，需要复检为阴性。 ADAPT-PO研究有着非常好的治疗方案依从性，其在氢溴酸替比培南酯组为99.6%，厄他培南组为99.1%。50.8%的纳入患者诊断为复杂性UTI，49.2%为急性肾盂肾炎。ESBL-阳性患者占24.3%，氟喹诺酮不敏感占39%，甲氧苄啶-磺胺甲噁唑（TMP-SMX）耐药占43%，且11.5%的患者合并菌血症。值得注意的事，本研究纳入患者基线检查患有复杂疾病的患者比例很高，感染耐药病原体比例也很高。 研究结果显示：治疗结束时（end of treatment，7-10天），微生物学ITT人群中，氢溴酸替比培南酯组与厄他培南组患者的复合治愈率分别为97.3%（437/449）和94.5%（396/419），两组加权差值为2.8%（95% CI，0.1%～5.7%）。治愈验证访视期间（19天±2天），氢溴酸替比培南酯组与厄他培南组患者的复合治愈率分别为58.8%（264/449）和61.6%（258/419），两组加权差值为-3.3%（95% CI，-9.7%～3.2%），95% CI下限9.7%小于非劣效界值12.5%，因此非劣效假说得以验证。 在治愈验证访视期间，93.1%接受氢溴酸替比培南酯治疗的患者和93.6%接受厄他培南治疗的患者观察到临床治愈（两组加权差值为-0.6%；95% CI，-4.0%～2.8%），出现微生物反应失败的大多数患者是无症状的复发性菌尿患者。在根据年龄、性别、基线诊断、肾功能水平、是否合并菌血症和既往应用抗生素情况的亚组分析中，结果一致。 另外，本研究还在安全性人群中观察了药物的不良反应。在接受氢溴酸替比培南酯和厄他培南治疗的患者中，分别观察到25.7%和25.6%的不良事件；最常见的不良事件是轻度腹泻和头痛。在本试验中，未观察到与口服碳青霉烯相关的艰难梭菌感染风险增加。 在本试验中，在治疗复杂尿路感染或急性肾盂肾炎的患者时，口服氢溴酸替比培南酯不劣于静脉注射厄他培南。在试验人群和亚人群、不同感染类型和致病菌中的结果是一致的。两个治疗组中90%或更多的患者在治疗结束和治愈试验时观察到临床治愈，并且疗效持续至结束随访（late follow-up，25天）。治疗结束时，两个治疗组中至少96%的患者对致病菌有良好的微生物学反应，两个治疗组的反应在随后的访视中均成比例下降。临床和微生物学反应之间的这种治疗后不一致可能是复杂UTI患者的细菌隐匿病灶造成的，复杂UTI患者有潜在的功能或解剖异常，包括尿路器械，这可能导致停止抗菌治疗后病原体继续繁殖，而没有引发临床症状。这一结果与已发表的涉及复杂尿路感染或急性肾盂肾炎的试验结果一致[8]。 该试验的潜在局限性包括：1）强制患者住院进行7至10天的抗生素治疗（菌血症患者最多14天）；2）排除免疫异常、严重肾功能损害、确诊或疑似感染碳青霉烯类耐药病菌的患者，对治疗非发酵革兰氏阴性杆菌，如铜绿假单胞菌、耐碳青霉烯类肠杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、真菌或分枝杆菌疗效的研究仍然欠缺；3）大多数受试者是白人。虽然复杂尿路感染或急性肾盂肾炎的病理生理学和主要病原体在世界各地基本一致，但本试验中观察到的特定菌株和耐药机制可能与其他地区存在不同；4）患者没有在（明确）感染病原菌类型之后给予随机，因此我们看到每组随机化的中，都有超过200例患者尿液和血液细菌培养是阴性的，因而被排除分析。 氢溴酸替比培南酯解决了临床治疗复杂性UTI时，对口服抗生素的需求，该抗生素具有对抗耐药革兰氏阴性病原体的活性，包括产ESBL和氟喹诺酮耐药菌株。在患有复杂尿路感染或急性肾盂肾炎的患者中，其疗效及安全性均得到了证实。 参考文献 作者介绍
李平，解放军总医院第一医学中心肾脏病医学部副主任医师，副教授，医学博士，硕士研究生导师，美国哈佛医学院临床研究专业硕士。北京市科技新星，承担国家自然科学基金，北京市课题等科研项目。获中华医学科技进步一等奖1项。以第一作者在CJASN、AJKD等杂志发表SCI论文多篇，参编专著8本，参编临床指南5部。担任中国医师协会肾脏内科分会青年委员，北京市医学会肾脏内科分会青年委员，中国中西医结合学会肾脏疾病专业委员会秘书。 |
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