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恶性肿瘤（癌症）已成为严重威胁我国人群健康的主要致死疾病之一[1]。随着肿瘤生物学研究的快速进展和对恶性肿瘤疾病发病机理认识的不断深入，抗肿瘤药品的研发创新不断取得突破性进展，特别是新作用机制、作用靶点的抗肿瘤药品不断涌现上市或进入临床试验。加快建立健全统一、科学、实用的药品临床综合评价标准规范、实施路径和工作协调机制成为当前首要工作任务之一，对于促进临床抗肿瘤药物合理应用、有效控制医药费用具有重要的指导意义。 由于目前已上市的抗肿瘤药物尚不能完全满足肿瘤治疗的用药需求[2]，对于抗肿瘤创新药、临床 Ⅱ 期突破性疗法，在临床应用中需要与当前标准治疗相比，患者是否有额外获益。 由于新型抗肿瘤药物价格普遍较为昂贵，应规避临床应用时患者的健康获益和医疗费用支出之间可能产生的矛盾。 为促进药品回归临床价值，按照国家卫生健康委《关于开展药品使用监测和临床综合评价工作的通知》（国卫药政函〔2019〕80 号）的工作部署，国家卫健委组织制定了《药品临床综合评价管理指南（2021 年版试行）》[3]，提出了从安全性、有效性、经济性、创新性、适宜性、可及性 6 个维度对抗肿瘤药物进行临床综合评价的要求，同时指出抗肿瘤药物临床应用需考虑药物可及性、患者治疗意愿和疾病预后等三大要素。 维度 1 抗肿瘤药物临床应用的基石——安全性评价 药物均具有双重性，在治疗疾病的同时也可能会对机体造成一定程度的损害，尤其是抗肿瘤药物，因肿瘤患者的基线特征普遍更差，对安全性的把控更为重要。安全性评估是抗肿瘤药品临床综合评价的核心，指对抗肿瘤药品质量及上市前后出现的或可能出现的用药风险（包括药品不良反应以及与用药有关的不良事件发生风险等）进行科学性评估。因抗肿瘤新药上市前的临床研究普通样本量小、研究周期短，所以抗肿瘤药物的安全性评价主要依据药品上市后真实世界中监测到的不良反应来评价。 目前临床常用的评价标准是美国国家癌症研究所 2017 年发布的常见不良事件评价标准（CTCAE）5.0 版[4]，CTCAE 将药品不良事件按不同系统、不同等级分为五级，安全性评估需考虑总体不良事件发生率和三级及以上不良事件发生率两类指标： 1 级：轻度；无症状或轻微；仅为临床或诊断所见；无需治疗。 2 级：中度；需要较小、局部或非侵入性治疗；与年龄相当的工具性日常生活活动受限。 3 级：严重或者具重要医学意义但不会立即危及生命；导致住院或者延长住院时间；致残；自理性日常生活活动受限。 4 级：危及生命；需要紧急治疗。 5 级：与不良反应相关的死亡。 例如夏铮铮等研究者采用集中监测方法，从某市级肿瘤专科医院收集 2018 年 7～12 月使用安罗替尼的患者 30 例，对其基本情况、诊断、用药信息等临床应用情况和安全性等进行统计分析 [5]。研究结果表明安罗替尼总不良反应（ADR）发生率为 73.3%，发生率前 3 位的 ADR 分别为高血压、血小板计数降低和呕吐，与安罗替尼生产企业提供的 Ⅲ 期临床试验结果相似，暂未发现新的 ADR。其中严重程度 ≥ 3 级的 ADR 共 3 例，分别为中性粒细胞绝对值下降、口腔黏膜炎和咯血。该研究可在一定程度反映其在真实世界临床使用的安全性情况。 维度 2 患者获益的关键——有效性评价 开发各种抗肿瘤药物时，药物疗效是评价药物临床价值的重要因素。抗肿瘤药物的有效性评估是指药品使用后对患者疾病状况的治疗程度进行科学评估。抗肿瘤药品有效性评估的指标主要以患者用药后的实际疗效为依据，设立主要临床结局、次要临床结局和患者报告结局指标。优先选取能够反映患者长期获益及用药后整个生命进程疾病转归等相关指标为主要临床结局，其他可准确测量的临床指标等作为次要临床结局。 抗肿瘤药物的有效性评价的核心指标包括生存时长和生命质量两大类[3]：生存时长类主要临床结局的相关指标有总生存期（OS）、无进展生存期（PFS）等，同时根据不同瘤种的特点可选用一些次要临床指标：至疾病进展时间（TTP）、无病生存期（DFS）、无远处转移生存期（DDFS）、客观缓解率（ORR）等。 如 ORR 临床结局指标可通过实体瘤患者评估标准（Response Evaluation Criteria In Solid Tumors，RECIST）1.1 版[5]进行指标设定。RECIST 将靶病灶分为 4 种不同的缓解情况： 完全缓解（CR）：除结节性疾病外，所有目标病灶完全消失。所有目标结节须缩小至正常大小（短轴 ＜ 10 mm）。所有目标病灶均须评价。 部分缓解（PR）：所有可测量目标病灶的直径总和低于基线 ≥ 30%。目标结节总和使用短径，而所有其它目标病灶的总和使用最长直径。所有目标病灶均须评价。 疾病稳定（SD）：靶病灶减小的程度没达到 PR，增加的程度也没达到 PD 水平，介于两者之间，研究时可以直径之和的最小值作为参考。 疾病进展（PD）：以整个实验研究过程中所有测量的靶病灶直径之和的最小值为参照，直径和相对增加至少 20%（如果基线测量值最小就以基线值为参照）；除此之外，必须满足直径和的绝对值增加至少 5 mm（出现一个或多个新病灶也视为疾病进展）。 ORR 可通过真实世界数据研究中符合实体瘤患者评估标准的 CR 患者数加上 PR 患者数，两者和除以患者总例数获得。 生命质量相关指标可通过质量调整生命年（Quality-adjusted life years，QALYs）来进行评价。抗肿瘤药品的有效性评价应综合考虑对患者生存时长和生命质量的影响，根据不同的评估标准选择相应的临床评价指标进行综合评价。 如在美国临床肿瘤学会（ASCO）2021 年会公布的一项安罗替尼对比达卡巴嗪治疗转移性或复发性晚期滑膜肉瘤的成年患者的 III 期研究 APROMISS[7]临床有效性评价的结果显示，盐酸安罗替尼治疗组 PFS 为 2.89 个月，显著优于达卡巴嗪治疗组 1.64 个月，安罗替尼显著降低了 55% 的疾病进展风险[8]，这说明盐酸安罗替尼对治疗滑膜肉瘤患者有效，可使患者显著获益。另外，盐酸安罗替尼组中 3 级或以上的不良反应发生率为 23.1%，达卡巴嗪组为 25.9%。 维度 3 药品疗效与成本的桥梁——经济性评价 抗肿瘤药物的经济性评价主要是通过分析成本与临床疗效的性价比来比较不同的药物治疗方案或药物治疗方案与其他治疗方案的优势，设计合理的临床药学服务方案，保证资源发挥最大效用。 抗肿瘤药物的成本分析，主要可以从以下几个方面入手，成本-效果分析、成本-效用分析、成本效益分析、最小成本分析等。 其中成本-效果分析和成本-效用分析是肿瘤药物在药物经济学评价中较有影响力的指标。其中，药物治疗成本是指因接受抗肿瘤药品治疗而消耗的医疗资源和相关非医疗资源。成本范围的界定需要与所确定的研究角度和研究时间保持一致，推荐采用卫生体系角度对抗肿瘤药品进行成本分析。 在进行肿瘤疾病的成本-效果分析时，效果指标指抗肿瘤药品在真实临床应用环境中的实际效果/疗效，包括 OS、PFS 等主要临床结局指标及 TTP、ORR 等次要临床结局指标。效果指标还可为住院天数、住院死亡率、重复入院率等。在无法开展药品等效评价的情况下，推荐使用 QALYs 作为效用指标开展成本-效用分析。 例如丁海樱等研究者利用成本-效用分析评价盐酸安罗替尼用于晚期非小细胞肺癌治疗的经济性 [9]。基于 III 期临床试验 AL-TER0303 数据及医疗成本，建立决策树模型。基础分析结果显示，安罗替尼相比安慰剂的增量成本为 52,839.72 元，增量效用为 0.067QALY，增量成本-效用比为 784,860.34元/QALY，超出了 WTP 阈值。得出在我国目前的经济形势下，安罗替尼相比安慰剂用于晚期非小细胞肺癌患者三线治疗暂不具有经济学优势的结论，为临床药物选择提供参考。 维度 4 填补、优化临床应用的不足——创新性评价 创新性评价是抗肿瘤药物综合评价中重要的评价指标之一，不但包括药物的基本属性（安全性、有效性等），也包括精准治疗、改善预后、提高依从性、技术创新等。 抗肿瘤药物的创新性评价是一个专业性强、多角度、多层级的信息收集和研判过程，评价角度和侧重点不同会得到不同的结论，其评价过程是一个不断完善并一直持续的过程[1]。临床创新性主要聚焦抗肿瘤药物对于患者用药需求的满足程度，可以从以下从两个大方面考虑： 1、是否满足临床尚未满足的诊疗需求：主要考虑所评价药物作用机制是否属于突破性创新；是否填补现有抗肿瘤药物在治愈或改善目标疾病症状的不足之处；是否对目标疾病的精准治疗；以及针对新的适应症等； 2、是否用药创新：主要考虑患者用药方式有没有改善；给药途径是否更加方便；给药周期是否合理从而提高患者的依从性；药品的储存条件是否改善等。 如恩沃利单抗于 2021 年11 月获得国家药品监督管理局（NMPA）批准用于不可切除或转移性微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复基因缺陷型（dMMR）的成人晚期实体瘤患者的治疗[10]，是国内首个获批 MSI-H/dMMR 泛瘤种适应证的免疫治疗药物，填补了此前尚未满足的诊疗需求。此外，恩沃利单抗还是全球首个皮下注射 PD-L1 抗体药物，打破了已获批上市的 PD-1/PD-L1 抑制剂均为静脉滴注的局限性。这一给药途径的创新使免疫治疗的便捷性大大提升，降低了给药时间成本，可显著提高患者依从性。 维度 5 患者对药品的可接受度——适宜性评价 适宜性评估是指运用药物流行病学等技术手段和统计方法对药品及其临床使用的可利用度进行科学评估的过程。因抗肿瘤药品治疗疗程一般较长，药品适宜性对于提高患者的长期用药依从性具有重要作用。可从药品技术适宜性、药品使用适宜性、药品体系适宜性、药品监管适宜性四个层面进行评价。 药品的适宜性本质上说的就是药品的依从性，是药品对于患者的适宜度或是可接受度。如患者常提到的：没有按时用药忘记服药，漏服药、吞咽困难能否掰开服用等问题，是都属于药物的适宜性问题。 适宜性评价可从药品使用的成熟度、供应是否充足、用药监测及给药时间限制条件否是合适、配制和给药难易程度、经济适宜性和管理适宜性等方面考虑[11]。目前对于适宜性评价主要是通过文献信息和文献综述等信息收集的方式以及问卷调查实现。 维度 6 患者健康公平的重要保证——可及性评价 药物的可及性评价对于患者能否获得高效用、高质量的药品具有重要意义。特别是新型靶向治疗药物给很多「被判死刑」的恶性肿瘤患者带来了生的希望，提高了他们的生存质量，部分患者甚至得以痊愈。但新型抗癌药物通常价格昂贵，大多数尚未纳入我国的公共保障体系，可及性受很大限制[12]。 抗肿瘤药物的可及性主要涉及 2 个方面： 1、可获得性：可界定为肿瘤患者获得目标药品潜在机会的大小，可由医疗机构药品配备使用情况或有无短缺情况等反映。一般认为配备率 < 50% 可获得性较低，50%～80% 可获得性较好，> 80%可获得性好[13]。 2、可负担性：由药品费用与收入水平的关系来反映，可从疗程费用负担和年费用负担两个方面考虑，可通过每疗程的药品费用与最低日薪标准的比值以及人均药品年费用占家庭年可支配收入的比重来获得。必要时应了解医保报销情况，计算经社会医疗保险和商业医疗保险保障后患者的支付水平，以判断药品的实际可负担性[14]。  总之，抗肿瘤药物的综合评价，利用真实世界数据开展药品实际应用评价，对药品保障各环节的信息进行综合分析，为国家药物政策制订与调整、保障临床基本用药供应与规范使用提供循证证据和专业性卫生技术评估支撑。围绕技术评价和政策评价两条主线，六个评价维度环环相扣，着眼于患者是否获益、医疗费用与临床疗效的确定性、是否能够合理使用与配备，通过综合评价的方法将药品的临床价值综合展示出来，改进和规范临床用药行为，增强抗肿瘤药物临床应用的精准性，保障和促进肿瘤患者的临床获益。 |
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