血清G试验和GM试验均为阳性，可以启动抗真菌治疗吗？

近日，临床药师接到医师来电咨询：患者血清G试验和GM试验均为阳性，是否可以启动抗真菌治疗？上述问题很多医师和药师都碰到过，不知道如何处理，今天听我慢慢道来……

注：图片来源网络

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G试验、GM试验是什么？

G试验，即(1,3)-β-D-葡聚糖检测。真菌侵入人体后，机体免疫系统会被激活，吞噬细胞吞噬真菌后会释放细胞壁的(1,3)-β-D-葡聚糖，1,3-β-D葡聚糖可特异性激活鲎变形细胞裂解物中的G因子，引起裂解物凝固。除接合菌及隐球菌外，其他真菌的细胞壁几乎均含有(1,3)-β-D-葡聚糖，是真菌特异性物质之一，故G试验可以作为早期鉴别侵袭性真菌感染（IFI）的检测方法，尤其是曲霉菌和假丝酵母，但种属特异性低，不能确定感染的真菌种类^[1]。

GM试验，即半乳甘露聚糖试验。半乳甘露聚糖（GM）是曲霉属真菌细胞壁上的一种特异性多糖成分，是曲霉菌菌丝最早释放的抗原。GM试验对于侵袭性曲霉菌感染有重要的临床诊断意义，尤其对于粒细胞缺乏患者，血清GM试验意义更为重大。一般在感染的早期或发病5-8天后GM水平即可升高。

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试验标本如何选择？

G试验一般选择血清作为检测样本，敏感性和特异性分别在60-80%和80-90%。对于支气管肺泡灌洗液（BALF）等其他标本，G试验的检测效能明显降低^[2,3]。

与G试验不同，血清、BALF、血浆、脑脊液等标本均可行GM试验。对于严重免疫抑制/粒细胞缺乏患者，血清、BALF的敏感性和特异性均较高^[4]，两种样本都可采用。而对于非免疫抑制或粒细胞缺乏的患者，BALF的敏感性、特异性要比使用血清高得多^[5]，此时宜使用BALF作为检查样本。

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试验阳性如何判定？

目前，权威指南推荐G试验在诊断侵袭性念珠菌感染时采用单一阈值：＞80pg/mL，且连续做2次检测^[4]。

与G试验一样，连续2次GM试验是有意义的。对于单份血清、血浆、BALF或脑脊液，推荐阈值＞1.0；同时检测血清和BALF时：血清阈值＞0.7，BALF阈值＞0.8^[4]。

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试验结果如何解读？

G试验主要用于严重免疫抑制/粒细胞缺乏患者侵袭性念珠菌感染的诊断，如表1所示。对于异基因造血干细胞移植或急性白血病化疗后粒缺超过10天患者，G试验连续2次阳性则IFI风险较高，此时可启动抗真菌感染治疗，由于低阴性预测值，G试验阴性不能排除IFI。

ICU患者G试验连续2次阳性则认为侵袭性念珠菌感染风险高，宜使用抗真菌药物。对于实体器官移植等非血液肿瘤免疫抑制情况，若先前评估IFI为中低风险，G试验阴性可排除IFI。

表1 各类人群使用G试验诊断IFI的推荐意见^[6]

IFI：侵袭性真菌感染；IA：侵袭性曲霉菌感染；IC：侵袭性念珠菌感染；^a：异基因造血干细胞移植，急性白血病化疗后粒缺＞10天；^b：自身免疫性疾病长期接受免疫抑制剂治疗，实体肿瘤化疗粒缺持续时间＜10天；^c：主要指复杂腹腔手术如反复胃肠道穿孔、肝胆吻合口瘘，坏死性胰腺炎，念珠菌评分≥3分

GM试验是侵袭性曲霉菌感染早期诊断的特异性指标之一，GM试验的检测标本种类多，要注意不同标本的阈值可能不同，此处不再赘述。

现有研究表明，G试验GM试验联合使用在诊断IFI尤其是侵袭性曲霉菌感染时具有更高的敏感性和特异性，二者均为阴性时具有很高的阴性预测价值^[7]。

动态监测G试验及GM试验的数值对于预后有积极意义。启动抗真菌治疗后，G试验、GM试验数值逐渐降低则代表着更好的疗效和更高的生存率，反之则死亡率更高^[8,9]。

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哪些因素可能干扰试验结果？

理论上讲，任何非真菌释放的(1,3)-β-D-葡聚糖和半乳甘露聚糖均可造成检查结果的假阳性，而降低真菌释放(1,3)-β-D-葡聚糖和半乳甘露聚糖的因素如使用抗真菌药物可造成假阴性，具体见表2。GM试验假阳性因素较G试验多。不同因素导致假阳性和假阴性的风险不同，输注免疫球蛋白等可使G试验及GM试验假阳性分别提高21%和45%^[10,11]。哌拉西林/他唑巴坦是否可引起GM试验假阳性目前仍有较大争议^[12,13]。

表2 G试验及GM试验的干扰因素^[14]

^a:指哌拉西林/他唑巴坦和阿莫西林/克拉维酸钾

回到医师咨询的案例，该患者应该启动抗真菌治疗吗？

该患者G试验及GM试验均为阳性，但患者存在以下导致假阳性的因素：输注免疫球蛋白、白蛋白等血制品；阴沟肠杆菌血流感染；连续性肾脏替代治疗；使用纤维素膜'’使用β-内酰胺类抗菌药物哌拉西林/他唑巴坦。结合该患者无粒细胞缺乏，未见明显免疫抑制，外周血及导管血均未找到真菌等情况，可判定该患者真菌感染风险较低，可暂不启动抗真菌治疗。

知识点睛

✔  面对目前IFI诊断困难的情况，G试验、GM试验是可靠的生物标志物。

✔  除少数真菌如隐球菌、接合菌外，G试验可用于大部分IFI尤其是念珠菌和曲霉菌感染的协助诊断，G试验一般选择血清作为检测样本，在非血清样本价值有限，阳性预测值和阴性预测值与患者免疫状态及疾病类型密切相关。

✔  GM试验是侵袭性曲霉菌感染的特异性指标，血清、BALF、血浆、脑脊液等标本均可做这项检查，但不同标本的阈值有所不同，非免疫抑制状态下，血清标本的价值有限。

✔  对于侵袭性曲霉菌感染，G试验及GM试验联合使用具有较高的阳性和阴性预测价值。

✔  除了协助诊断IFI，动态监测G试验、GM试验数值变化在预测疗效、降低抗真菌药物使用疗程方面具有积极意义。

参考文献：

[1] Patterson TF, Thompson GR, Denning DW, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis:2016 update by the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis, 2016, 63(4): e1-60.

[2] Lamoth F, Calandra T. Early diagnosis of invasive mould infections and Disease[J]. J Antimicrob Chemother, 2017, 72(Suppl_1): i19-28.

[3] Shi XY, Liu Y, Gu XM, et al. Diagnostic value of (1-3)-β-D-glucan in bronchoalveolar lavage fluid for invasive fungal disease: A meta-analysis[J]. Respir Med, 2016, 117: 48-53.

[4] Donnelly JP, Chen SC, Kauffman CA, et al. Revision and update of the consensus definitions of invasive fungal disease from the European Organization for Research and Treatment of Cancer and the Mycoses Study Group Education and Research Consortium[J]. Clin Infect Dis, 2019, 71: 1367-76.

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[6] Lamoth F, Akan H, Andes D, et al. Assessment of the role of 1,3-β-d-glucan testing for the diagnosis of invasive fungal infections in adults[J]. Clin Infect Dis, 2021, 72(S2): S102-8.

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[9] Mercier T, Wera J, Chai L, et al. A Mortality prediction rule for hematology patients with invasive aspergillosis based on serum galactomannan kinetics[J]. J Clin Med, 2020, 9: 610.

[10] Tschopp J, Brunel AS, Spertini O , et al. High false-positive rate of (1,3)-β-D-glucan in onco-hematological patients receiving immunoglobulins and therapeutic antibodies[J]. Clinical Infectious Diseases, 2022: ciab1028.

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[14] Paivaa JA, Pereira JM. Biomarkers of fungal lung infection[J]. Curr Opin Infect Di, 2019, 32: 136-42.

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本文首发：头号药师空间    作者：陈敏

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