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Brief Introduction 妊娠早期流产静脉血栓栓塞风险:现有研究/指南综述+加强指导的必要性 （妇女血栓与止血健康问题科学标准化委员会交流信息） The risk of venous thromboembolism in early pregnancy loss: Review of the literature and current guidelines and the need for guidance - Communication from the SSC on Women's Health Issues for thrombosis and haemostasis Anna Collins, Maria Memtsa, Emma Kirk, Maha Othman, Rezan Abdul Kadir. J Thromb Haemost 2022 Mar;20(3):767-776. doi: 10.1111/jth.15621. Epub 2022 Jan 7.
本文要点
01/ 研究背景 研究来源于MEDLINE、PUBMED、Elsevier和Cochrane数据库（2000年-2021年）。搜索关键词:“VTE预防”、“妊娠”、“产妇死亡”“血栓栓塞”、“流产”、“终止妊娠”、“血栓预防”、“产后”、“流产”。所有与流产或终止妊娠VTE风险评估或VTE发生率相关的研究均被纳入。只有英文文章被最终纳入(PRISMA 2020流程图，见图1)。使用Newcastle Ottawa 量表（NOS）评估个体研究的偏倚风险。>6颗星、4-6颗星和<4颗星的研究分别被认为是低、中、高偏倚风险。表1总结了这些研究的信息。
图1 现有研究识别纳入流程图
表1 基于NOS偏倚风险评估的研究特征和质量 芬兰2009年的一项研究比较了药物和手术终止妊娠（妊娠63天内）的安全性和不良事件。他们使用了2000年至2006年芬兰所有终止妊娠的患者数据(n=42619)。主要观察指标为出血、感染和不完全流产；虽然没有具体的诊断，但也记录了血栓栓塞性疾病的发病率。据估计，在药物终止妊娠队列中，22368人中有18人发生血栓栓塞性疾病；在手术终止妊娠队列中，20251人中有17人发生血栓栓塞性疾病（分别为0.08%和0.08%）。根据目前的指南，这种发生率不足以支持进行血栓预防性治疗。但是，这些患者的个体危险因素并没有进一步探讨。据了解，25岁女性静脉血栓栓塞的年发生率约为50/10万(0.05%)，这大大低于本研究中的发生率，由此可见，对这一患者群体进行进一步评估的必要性。 Liu等人在加拿大完成了一项大型队列研究，试图确定妊娠终止后发生VTE的风险。使用倾向评分，将接受手术终止妊娠的初产妇、分娩一个存活婴儿的产妇(产后组)，和研究时未怀孕且之后1年内也未受孕的未生育妇女（非妊娠组）进行匹配（人数比例为1:1:5）。主要指标是妊娠终止或分娩42天内发生VTE的风险。纳入共计接受终止妊娠外科手术女性176001名。VTE发生率如下：手术终止妊娠组为30.1/10万(95%CI, 22.0-38.2)，非妊娠组为13.5/10万(95%CI,11.1-16.0)，产后组为84.7 / 10万(95% CI, 164.6-204.7)。与非孕妇相比，手术终止妊娠组的风险比为2.23。这些结果确实表明，与非孕妇相比，手术终止妊娠后发生VTE的风险更大。还应注意的是，手术晚期终止妊娠（手术时间为受孕15周后），其VTE的发生率(135.6/10万名妇女)高于早期终止妊娠(27.1 / 10万名妇女)。这些发现表明，妊娠本身确实通过高凝和妊娠子宫静脉淤滞等机制增加了VTE的发生风险。也有假设认为手术终止妊娠时对盆腔血管的损伤也可能增加VTE发生风险。然而，本研究缺乏VTE相关的基础危险因素的数据，如体重指数(BMI)、家族史和血栓倾向，且本研究未纳入经产妇女，使得本研究结果的普遍适用性受限。2018年发表在《柳叶刀血液学》(The Lancet haemology)上的一篇讨论终止妊娠诱发VTE的临床评论文章假设，妊娠中出现的VTE风险增加与妊娠本身有关，而不与终止妊娠时（或分娩时）相关的创伤有关。这篇文章还提到在Liu的研究当中，有VTE病史的女性被排除，然而实际上这些女性VTE风险最大。虽然一些医疗机构会为这些妇女提供血栓预防性治疗，但并没有官方的指导方针或建议。这篇文章也为这一领域的进一步研究特别是流行病学研究提出了建议，以制订具体的准则。 Hansen等人2018年的一项研究考虑了体外受精妊娠流产相关的VTE风险（流产后12周内）。这是在丹麦进行的一项大型的临床注册研究，纳入了10年来19260名怀孕妇女（共计 24 931次体外受精）。发生流产的情况分为早期流产(<10周)：纳入7567人次；后期流产(>10周)：纳入663人次。他们在早期流产组发现了1人次VTE，而在晚期流产组则没有发现。在持续足月的体外受精的妊娠中则发现了13人次(共16701人次)。早期妊娠流产的VTE风险为1.3(0.03-7.4)/ 10000，而足月妊娠为7.8(4.1-13.3)/ 10000(相对风险0.17)。有趣的是，这项研究发现，在所有丹麦孕妇中，早期妊娠流产的VTE发生风险似乎低于怀孕三月内VTE发生风险（5.7 / 10000），这可能与妊娠10至13周时VTE风险有所增加有关。尽管当需要考虑预防性抗凝时，这项研究的数据是有参考价值的；然而，这项研究没有关于流产诊治管理的相关信息：例如，如果所有的流产都是预期的或药物的，则手术终止妊娠造成的VTE风险增加没有考虑到其中。这项研究也没有关于这些患者是否使用预防性抗凝的信息，这可能对研究结果的解读有影响。 丹麦的一项全国性回顾性队列研究观察了产后1年（或流产/终止妊娠后1年）使用激素避孕方法发生VTE的风险（1995年至2009年）。其中包括早期妊娠终止（怀孕22周之前）的妇女以及分娩活体婴儿（活产）的妇女。早期流产发生率为212 552人/年，其中自发流产59 364例，人工流产142 673例，异位妊娠7498例，葡萄胎904例，妊娠位置不明1843例。该研究发现，在终止妊娠或分娩后的6周内，早期终止妊娠组的VTE发生率为10 / 10万(0.87 / 1000人年)，而分娩活产组为40 / 10万(3.5 / 1000人年)。终止妊娠的VTE发生率与Liu等人在非妊娠人群中所见的数值相似；然而，由于没有关于终止方法或流产处理的相关信息，因此不能推断手术处理是否会带来额外的VTE风险。虽然这是一项大型研究，但它排除了有VTE病史的患者以及患者自身健康状态负责的患者，使进一步的风险分析变得困难。不过，这些研究也强调了不同患者人群（自发流产或人工流产，药物流产或手术流产，是否具有既往史等）的VTE风险应当进行各自相应的评估，以了解预防性抗血栓治疗是否有益。 循证指南来自MEDLINE、PUBMED、Elsevier和Cochrane数据库 （2010-2021年）。搜索关键词包括“怀孕”、“血栓栓塞”、“肺栓塞”、“指南”、“血栓预防”、“预防”、“风险”、“评估”、“产后”。只有英语表达的指南被纳入分析(图2)。纳入标准是关于评估和预防孕妇静VTE风险相关的指南。只有针对怀孕的指南被包括在内，其他的VTE预防指南则被排除。此外，尽管讨论怀孕VTE风险但是如果关于流产或终止妊娠的细节尚不充分的指南也被排除。被排除的指南包括亚洲VTE指南（对怀孕妇女无针对性），以及哥伦比亚的关于怀孕、分娩或产后预防VTE的临床实践指南 （为西班牙语）。
图2 现有指南识别纳入流程图 皇家妇产科学院（RCOG），英国 英国RCOG已经制定了在怀孕和产褥期降VTE风险的指南。危险因素如表2所示，每个因素得分1-4分。无论是自发流产后手术管理还是终止妊娠的外科手术都没有被特别提到是一个危险因素。然而，评估将任何外科手术规定为得3分，这就已经建议产前和/或产后进行为期10天预防性抗凝治疗，而不需要任何额外的危险因素。该指南指出，与手术管理自发流产和外科手术终止妊娠相关的VTE风险尚不清楚，应进行进一步的研究。 澳大利亚指南 Queensland临床指南组制定的澳大利亚指南采用了类似的风险分层方法；然而，每个危险因素的评分均为1分(BMI > 40除外，为2分)。对于高危患者(表2中以粗体显示)，建议从怀孕开始就采取产前血栓预防性。危险因素分组与英国的指南相似，如表2所示。这些指南没有也提到手术管理自发流产和外科手术终止妊娠相关的问题。然而，任何产前或产褥期的任何外科手术都被认为是一个危险因素，因此，若存在其他两个危险因素，则建议至少需要为期5天的血栓预防性治疗。
表2 指南总结 爱尔兰指南 2013年出台的爱尔兰指南采用了与澳大利亚指南类似的方法，每个风险因素均得1分(表2)。高危患者(表2以粗体显示)需要产前和产后血栓预防性治疗6周。在产前或产后的任何时候，进行VTE风险评估时若发现存在三个及以上危险因素，建议尽快考虑使用LMWH。与其他指南类似，尽管手术仍然被认为是一个危险因素，这份指南也没有关于手术管理自发流产和外科手术终止妊娠相关的VTE防治建议。然而，需要注意的是，虽然这些指南建议产后进行血栓预防性治疗直至可以产妇可以自由活动为止，然而，大多数接受手术管理自发流产和外科手术终止妊娠的妇女（除异位妊娠接受外科治疗的以外），通常在接受治疗当天就出院，因此并没有接受血栓预防性治疗。 瑞典指南 根据瑞典的指南，采用加权风险评分。每个危险因素都有相应的分数，这些分数加在一起生成每个患者的总体风险，如表2所示。一组被认为是“非常高风险”的患者(表2以粗体显示)一旦确认怀孕，就需要大剂量的产前血栓预防性治疗，并维持至产后至少12周。该指南中没有提及产前或产后若存在手术事件时的血栓预防性治疗相关问题，怀孕早期若进行妇产科手术的血栓预防性治疗相关问题也没有提及。它重点关注的高风险因素包括血栓倾向，VTE既往史等，而较少关注的一过性的危险因素/合并症。 北美指南 该地区有两项指南:美国胸科医师学会(American College of Chest physicians)制定的指南和美国血液学家协会(American Society of Hematologists)制定的指南。前者将危险因素分为主要因素和次要因素，如表2所示。这些指南也没有涉及外科手术终止妊娠或经手术管理早期流产相关的问题。这些指南没有考虑手术 （无论是产前还是产后）是一个危险因素，除非手术与产后出血有关。 美国血液学协会的指南主要侧重于孕期VTE的治疗，其中仅有一小部分是关于预防的。他们建议需要使用低分子肝素进行产前血栓预防性治疗的人群包括有激素相关或复发性VTE病史的人群，有严重卵巢过度刺激综合征的人群。该指南没有讨论其他风险因素，因此，表2中没有纳入这一指南进行分析。 加拿大指南 加拿大产科医师和妇科医师协会也制定了怀孕相关VTE的诊断、治疗和预防指南。根据观察性研究的估计，他们建议对VTE绝对风险大于1%的患者进行产前血栓预防性治疗(表2)。该指南未提及外科手术终止妊娠或经手术管理早期流产相关的问题。然而，它确实指出怀孕期间的非产科手术可能是需要产前血栓预防性治疗的一个因素，视患者自身和手术的情况而定，这类手术与妇科手术的VTE风险差异值得进一步研究。 回顾所有现有的指南，很明显，缺乏妊娠期VTE风险的具体证据，大多数建议基于非妊娠患者的外推证据。 尽管有明确的证据表明妊娠期VTE风险增加，但早期妊娠流产后VTE风险的评估和管理仍缺乏相关指南。这一点尤为重要，因为研究表明，VTE风险增加开始于妊娠早期，此外，宫外孕或流产后的手术管理以及手术终止妊娠导致的血管损伤可能是VTE风险增加的一个额外的因素。现有的指南研究大多仅考虑了妊娠过程中的VTE风险，仅其中一个指南考虑到了早期流产（和/或妊娠终止）的情况。然而，六份指南中有三份将孕期或产褥期的任何外科手术都列为VTE发生的危险因素，英国RCOG建议对于孕期或产褥期的有过任何外科手术的患者都应进行为期至少10天的产后血栓预防性治疗。 目前有限的数据显示，与未怀孕的妇女相比，手术终止妊娠的妇女发生VTE风险增加。尤其需要对有VTE病史和/或有显著危险因素的妇女进行VTE发生风险评估，因为她们的风险最大。 有早期流产或终止妊娠的妇女往往没有预约并接受产科小组的诊疗，因此不会进行正式的VTE风险评估。目前没有指南建议去专门评估这类患者的VTE风险，因为她们这种情况下发生VTE事件目前不算做标准情况的妊娠期相关VTE。我们从现有的指南中了解到，有许多孕早期因素会增加VTE的发生风险，如卵巢过度刺激综合征、体外受精和呕吐。因此，对于外科手术终止妊娠或经手术管理早期流产的妇女来说，也应当考虑评估其VTE发生风险，并将任何孕期相关的风险因素以及任何已经存在的风险因素纳入评估当中。 从这篇综述可以明显看出，仍然需要大规模研究来确定这一患者群体（有早期流产或终止妊娠的妇女）的VTE发生风险。然而，由于VTE整体患病率较低，因此完成大规模的随机对照研究有很大的困难。通过国际血栓和止血学会(ISTH)进行国际合作登记注册，似乎是最有可能的一步。评估妇女早期流产（外科手术终止妊娠或经手术处理的早期流产）VTE发生风险的国际登记注册信息应当包括社会人口学特征、先前存在的以及一过性的危险因素等。与此同时，必须对相关医护人员进行专业教育培训，并由该领域的专家发表共识声明，以强调个性化治疗的必要性。  END 审校：周静、唐宁 编辑：阿茹珊 |
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