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便秘的酸爽，相信只有经历过的人才懂。那种“费时费力、排出困难和排不尽”的感觉，一想到就觉得可怕。不幸的是，随着年龄的增长，成年人也逐渐失去排便自由。 在我国，成人慢性便秘患病率为4%~6%[1]。便秘患病率会随着年龄增长而升高，60岁以上人群慢性便秘患病率可高达22%，严重影响生活质量[1]。此外，目前尚无治疗便秘的有效药物，饮食与生活习惯调节是便秘治疗的首选方法[1]。 2021年，诺贝尔生理学与医学奖授予了发现感受温度和触觉受体蛋白的科学家，Piezo2作为触觉受体蛋白受到了人们的广泛关注。谁能想到，2022年，大名鼎鼎的Piezo2和便秘扯上了关系。 近日，来自澳大利亚弗林德斯大学Damien J Keating博士及其研究团队在《胃肠病学》杂志发表重要研究成果[2]。该研究指出，年龄相关性便秘或与Piezo2触觉感应通路密切相关。来自小鼠的实验数据表明，肠道细胞Piezo2低表达水平会导致小鼠出现类似便秘的行为。研究者进一步发现，随着年龄增长，人体肠道细胞的Piezo2表达水平和机械敏感性会逐渐降低，这可能是中老年人出现年龄相关性便秘的重要诱因。 这项研究提示我们，Piezo2有望成为开发改善便秘药物或治疗手段的靶点。这项研究也为解析年龄相关性便秘背后的机制提供了新的见解。  论文首页截图 当食物进入人胃肠道后，胃肠道通过触觉蛋白感知食物，继而引发肠嗜铬细胞（Enterochromaffin，EC）释放血清素刺激肠道收缩，推动食物前进，最后未消化的食物残渣被排出。有研究指出，2021年诺贝尔奖的“明星”触觉蛋白——Piezo2在小鼠EC细胞中负责感应食物，调控血清素的释放[3]。 那么Piezo2在人EC细胞中是否也有类似的功能呢？ 研究共纳入25位志愿者。这些志愿者年龄介于41-93岁，其中包括12名男性和13名女性。志愿者们因病进行外科手术，故研究人员对他们的形态正常的回肠和结肠样本进行了分析。研究人员发现，Piezo2在人回肠和结肠的部分EC细胞中表达。同时，Piezo2和血清素具有共定位效应（图1A）。 此外，在所有表达血清素的肠道（包含回肠和结肠）细胞中，只有约55.5%的回肠细胞表达Piezo2，结肠中这个比例降低到23.3%。有意思的是，随着年龄增长，结肠中表达Piezo2的EC细胞比例显著降低（图1C）。回肠细胞却没有这种相关性。   图1 EC细胞触觉蛋白Piezo2表达比例与年龄负相关 利用Piezo抑制剂GsMTx4，研究者进一步确认了Piezo2触觉蛋白在血清素释放过程中的重要作用。他们发现，GsMTx4处理后的结肠EC细胞，其血清素峰值释放电流和稳态释放电流水平，均显著降低(图2F、G)。GsMTx4处理的回肠EC细胞也获得了类似的结果。这表明人EC细胞可通过Piezo2调控血清素的释放。 此外，研究者指出，人结肠EC细胞受机械刺激而释放血清素的能力与结肠年龄呈负相关(图2H)。这些结果均表明，随着年龄增加，人EC细胞对食物的感知能力会减弱，这可能与年龄相关性便秘有关。   图2 Piezo2感应信号通路在血清素释放过程中重要作用 利用小鼠模型，研究者进一步验证了Piezo2与便秘的关系。通过使用他莫昔芬（Tamoxifen，Tx），基因编辑小鼠EC细胞Piezo2的表达水平会显著降低。与对照相比，Tx处理组小鼠食物通过结肠的时间显著延长，食物被排出胃肠道的时间也会著增加，小鼠会出现类似便秘的表型（图3）。  图3 小鼠EC细胞Piezo2低表达使小鼠出现类似便秘的表型 总之，这项研究首次揭示，Piezo2蛋白在人EC细胞中发挥重要功能。随着年龄增长，人类EC细胞Piezo2的表达和机械敏感性均会逐渐降低，这或许与年龄相关性便秘有关。来自小鼠的数据进一步表明，Piezo2会影响便秘的发生。这项研究为我们理解年龄相关性便秘的机制提供了新的视角，首次将Piezo2与便秘联系起来。同时，这项研究也为开发治疗便秘的疗法提供了研究基础。 研究也存在一些局限性。首先，本项研究涉及的人体肠道样本均来自进行外科手术的病人样本，样本量偏小且主要集中在中老年人，这些因素都会影响研究结果的普遍性；其次，Piezo2调控便秘的机制研究仍不充分，期待未来更多的实验数据佐证；此外，便秘是受多因素影响的，Piezo2在其中发挥的作用仍需进一步探讨。
参考文献 [1] Chinese Society of Colorectal Surgery, Chinese Society of Surgery, Chinese Medical Association. Zhonghua Wei Chang Wai Ke Za Zhi. 2022;25(1):1-9. doi:10.3760/cma.j.cn441530-20211126-00477 [2] Jones LA, Jin B, Martin AM, et al. Diminished Piezo2-Dependent Tactile Sensitivity Occurs in Aging Human Gut and Slows Gastrointestinal Transit in Mice [published online ahead of print, 2022 Feb 3]. Gastroenterology. 2022;S0016-5085(22)00098-1. doi:10.1053/j.gastro.2022.01.043 [3] Alcaino C, Knutson KR, Treichel AJ, et al. A population of gut epithelial enterochromaffin cells is mechanosensitive and requires Piezo2 to convert force into serotonin release. Proc Natl Acad Sci U S A. 2018;115(32):E7632-E7641. doi:10.1073/pnas.1804938115
责任编辑丨王雪宁 |
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