短链脂肪酸的生理作用及其与肠道疾病的关联

时间:2018-04-12 14:19作者:梦洁

本文导读：这是一篇关于短链脂肪酸的生理作用及其与肠道疾病的关联的文章,本文就短链脂肪酸在肠道的生理作用作一综述， 为短链脂肪酸在肠道疾病中的应用提供思路。

　　摘要：越来越多的证据显示， 短链脂肪酸对肠道的能量供应、肠黏膜屏障的维持、肠道高敏感和肠道动力的调节、免疫调节及抗肿瘤效应等有重要作用。进一步明确短链脂肪酸的生理作用及其与肠道相关疾病的关联及其内在机制， 对肠道疾病的预防与治疗有重要意义。该文就短链脂肪酸在肠道中的生理作用作一综述。
　　
　　关键词：短链脂肪酸； 肠道； 生理作用； 检测方法；
　　
　　短链脂肪酸主要包括乙酸、丙酸、丁酸等。肠道短链脂肪酸参与肠上皮细胞的能量供应， 可影响肠腔PH和电解质平衡、肠黏膜屏障的通透性、肠道高敏感和肠道动力的调节、抗炎及抗肿瘤作用等， 与肠道相关疾病有一定关系， 但目前机制未完全阐明。本文就短链脂肪酸在肠道的生理作用作一综述， 为短链脂肪酸在肠道疾病中的应用提供思路。
　　
　　1 短链脂肪酸简介
　　
　　短链脂肪酸 （short-chain fatty acids, SCFAs） 是含1~6个碳原子的有机羧酸， 包含乙酸、丙酸、丁酸、乳酸、异丁酸、异戊酸和异己酸等。90%SCFAs是由肠道不消化的碳水化合物， 在结肠内经细菌发酵而产生， 余下部分则是由饮食摄入和蛋白质等代谢产生， 正常人体肠道每日可产生约50~100 mmol SCFAs[1].肠道SCFAs中的含量较高的为丁酸、乙酸、丙酸， 三者比例约为60∶20∶20[2].常见产SCFASs细菌包括：拟杆菌属、梭菌属、双歧杆菌属、真杆菌属、链球菌属、消化链球菌属等。肠道中SCFAs多数以离子形式存在， 主要通过转运体吸收利用。SCFAs的特异转运体包括：羧酸转运体 （MCT-1） 、钠耦联羧酸转运体 （SMCT-1） , 主要分布于结肠细胞， 有小部分分布于小肠细胞。丁酸主要被肠上皮细胞吸收利用， 乙酸、丙酸通过肠道吸收进入肝静脉系统， 促进肝糖异生等代谢， 为肝脏代谢提供接近30%代谢所需能量[3].SCFAs主要通过以下方式调节肠道：抑制组蛋白去乙酰基酶 （HDACs） 、与SCFAs受体结合发挥作用。SCFAs可抑制HDACs, 调节基因表达， 如可抑制核转录因子NF-κB, 使促炎因子基因表达下调， 抑制肠道炎症反应。目前已发现的SCFAs受体包括：G蛋白偶联受体41 （GPR41） 、G蛋白偶联受体43 （GPR43） 及G蛋白偶联受体109A （GPR109A） , 这些受体广泛分布于肠上皮细胞、免疫细胞、内分泌细胞及脂肪细胞等， 参与肠道代谢、免疫及抗肿瘤调节等[4].
　　
　　2 短链脂肪酸检测
　　
　　大部分SCFAs在肠道被吸收发挥作用， 有少量SCFAs （约占总量5%~10%） 可在粪便样本中被检出[5].粪便中SCFA浓度一定程度上可反映肠道产生的SCFAs浓度， 目前多通过检测粪便中短链脂肪酸浓度间接反映肠道SCFAs的产生及生物利用情况， 帮助了解SCFAs与消化系统疾病的关系。SCFAs的检测方法主要包括气相色谱法、高效液相色谱法、毛细管电泳法等。粪便中检测到的SCFAs主要为乙酸、丙酸、丁酸、乳酸等， 而戊酸、异丁酸、异戊酸、己酸等因在粪便中浓度较低， 难以检测出。粪便中SCFA浓度受饮食结构 （决定底物性质和种类） 、结肠传输时间、肠道菌群结构等因素的影响。高纤维饮食、结肠传输时间缩短、产SCFAs菌群增多均可使粪便检测出的SCFAs浓度升高[6].另外， 肠道的温度和p H会影响SCFAs的合成， 从而影响粪便中SCFAs浓度[7].
　　
　　3 肠道短链脂肪酸的生理作用
　　
　　3.1 提供能量和调节电解质
　　
　　肠道中SCFAs被肠上皮细胞吸收， 在线粒体内进行β-氧化提供能量， 其所提供能量约占人体所需能量的5%~15%, 占正常结肠上皮细胞所需能量的60%~70%[8].其中丁酸含量占肠道SCFAs总量的85%, 为肠上皮细胞主要的能量来源。SCFAs还可促进肠道对Na、水的吸收， 抑制Cl的分泌， 参与肠道水电解质调节， 减少肠道电解质相关腹泻[9].临床上将抗性淀粉用于治疗霍乱， 其机理是患者使用后腹泻持续时间缩短、腹泻液体量减少， 使病情得到改善。目前认为是抗性淀粉在菌群作用下产生SCFAs, 促进肠道水、钠的吸收， 营养肠道， 从而改善霍乱患者腹泻症状[10].另外， 临床上还应用丁酸治疗先天性氯化物腹泻， 取得较好效果[11].
　　
　　3.2 保护肠黏膜屏障
　　
　　肠黏膜屏障由肠黏膜机械屏障、化学屏障、免疫屏障及生物屏障共同构成。SCFAs可通过增加黏液层分泌、营养肠上皮细胞、增加紧密连接蛋白等增强肠机械屏障， 通过免疫调节作用增强肠免疫屏障， 还通过影响肠腔p H、电阻抗等影响肠化学屏障。SCFAs作为肠上皮细胞的主要能量来源， 可促进上皮细胞增殖、分化， 减少细胞凋亡， 对维持肠黏膜机械屏障具有重要意义[12].Kotunia等[13]研究发现， 补充丁酸可促进动物体重增加， 肠绒毛增长， 隐窝深度和黏膜厚度增加。SCFAs灌肠或口服均能刺激肠道上皮细胞的增殖[14], 其促进肠上皮细胞增殖、分化的机制尚未完全明确， 可能与激活蛋白-1 （AP-1） 信号通道的激活机制有关[15].另外， SCFAs可促进肠紧密连接蛋白合成， 抑制肠道通透性。Tong等[16,17]研究表明， 丙酸、丁酸等可增加肠上皮细胞紧密连接蛋白ZO-1蛋白、occludin蛋白等的表达， 或通过增加AMP-激活蛋白激酶 （AMPK） 的活动性， 加速紧密连接组装， 从而加强细胞紧密连接， 抑制肠道通透性， 增强肠黏膜机械屏障功能。SCFAs可增强肠道免疫屏障。SCFAs可营养免疫细胞， 低浓度丁酸 （1~2 mmol/L） 可促进肠道杯状细胞黏蛋白2 （MUC2） m RNA表达， 促进黏蛋白分泌， 增强黏液层的润滑肠道及减少致病菌粘附作用[18].抗菌肽是具有广谱抗菌活性的小分子多肽， 丙酸、丁酸可促进动物抗菌肽基因表达， 增加抗菌肽分泌， 从而增强肠道免疫屏障[19].此外， 研究发现， 补充SCFAs可增加肠道跨上皮电阻， 减少肠黏膜的通透性， 加强肠道化学屏障功能[20].
　　
　　3.3 影响p H和肠道细菌生长
　　
　　肠腔中SCFAs浓度可达到0.5~100 mmol/L, 是肠道中主要的阴离子。SCFAs可降低肠道p H, 从而有利于益生菌的生长增殖， 还可抑制特定病原菌定植。SCFAs可抑制大肠埃希菌属、志贺菌属等致病菌或条件致病菌生长， 保护肠道[21,22].
　　
　　3.4 调节免疫
　　
　　SCFAs作用于单核吞噬细胞、淋巴细胞等免疫细胞， 通过影响炎症因子释放、免疫趋化反应、抑制免疫效应细胞增殖等参与肠道内免疫调节， 在肠道抵御致病菌中起重要作用[23].Maslowski等[24]发现， 无菌小鼠肠炎模型行肠道菌群移植术后， 小鼠原有的肠道炎症明显改善；予口服150 mmol/L乙酸后， 无菌小鼠炎症因子浓度下降， 肠组织活检提示肠炎得到改善。与野生型小鼠相比， GPR43基因敲除小鼠 （Gpr43-/-） 的肠道炎症更严重， 提示SCFAs、GPR43参与抑制炎症反应， 改善肠炎。部分研究表明， SCFAs可通过抑制炎症通道以发挥抗炎作用。NF-κB是一种转录调节因子， 可诱导促炎因子TNF-α、IL-1、IL-6等的基因表达。Tan等[4]发现， SCFAs可通过抑制NF-κB通道从而抑制炎症， 具体机制如下：SCFAs抑制组蛋白去乙酰化酶 （HDAC） , 减少核转录因子NF-κB活动， 继而抑制中性粒细胞和巨噬细胞释放IL-8、TNF-α等炎症因子， 并抑制中性粒细胞对炎症部位的趋化， 从而减轻肠道局部炎症反应。同时， 丁酸可抑制IFN-γ/STAT1 （转录激活因子1） 信号通路， 抑制酪氨酸和丝氨酸磷酸化、核转位和DNA结合活性， 从而抑制肠道炎症[25].有研究[26]发现， SCFA可诱导T细胞分化为调节性T细胞， 通过促进抑炎因子IL-10释放、抑制效应T细胞增殖和激活而抑制炎症反应。另外， 丁酸可促肠上皮细胞消耗局部氧气， 使缺氧诱导因子稳定表达[27], 而缺氧诱导因子的稳定表达可促进β2整联蛋白等肠黏膜屏障相关基因转录， 对肠黏膜屏障产生保护作用[28].有研究发现， 短链脂肪酸可能在炎症性肠病、新生儿坏死性肠炎中发挥一定作用。高纤维饮食、短链脂肪酸口服或灌肠可使炎症性肠病动物模型及患者症状改善[29,30].而高浓度的SCFAs却损害肠黏膜， 可能参与新生儿坏死性小肠结肠炎的发生[31].
　　
　　3.5抗肿瘤作用
　　
　　细胞实验中发现， 生理剂量的乙酸、丙酸、丁酸可抑制结直肠肿瘤细胞的生长增殖， 诱导肿瘤细胞分化及凋亡， 起到抗肿瘤作用[32].丁酸还可通过抑制组蛋白去乙酰化酶， 抑制端粒酶活动， 起到抗肿瘤效应[4].另外， 研究发现结肠癌细胞膜上的丁酸转运体MCT1及SMCT1表达明显下降， 提示肠道对丁酸的转运和生物利用下降， 可能在结肠癌发生发展过程中起到一定作用[33,34].一些队列研究和荟萃分析发现， 高纤维饮食可降低结肠癌患病风险[35,36].但临床上短链脂肪酸用于防治结肠癌的研究较少， 值得进一步探讨。
　　
　　3.6 调节肠道动力
　　
　　大量动物实验、组织离体实验证实， SCFAs参与调节肠道动力， 但目前存在不同研究结果。Kamath[37]的研究中发现， 生理剂量的SC-FA具有促进犬类肠道运动的作用。Soret等[38]的研究发现小鼠在行抗性淀粉饮食或丁酸灌肠后， 其结肠环形肌收缩加强， 结肠运动加快。而有学者的研究[39,40]则显示， 以SCFAs灌肠时， 小鼠结肠运动受到抑制。肠道内SCFAs生理浓度为0.5~100 mmol/L, SCFAs浓度在10~100 mmol/L范围时， 小鼠肠动力增强；而浓度>100 mmol/L时， 结肠动力受到抑制[41].因此肠道SCFAs的浓度不同时对结肠动力的调节也受影响。肠道动力异常在功能性肠道疾病如肠易激综合征 （irritable bowel syndrome, IBS） 发病中起到一定作用， SCFAs与IBS的关系已引起学者们关注。SCFAs调节肠道动力机制尚未完全阐明， 已有相关研究探索5-HT在调节肠道动力中的作用。在小鼠、猪等动物结肠离体实验中发现， SCFAs灌肠后， 肠嗜铬细胞合成、分泌5-HT增多， 肠道肌肉收缩、蠕动反射增强， 结肠转运加快[41,42].5-HT受体激动剂莫沙必利、西沙比利等可激动肠肌间神经元5-HT4受体， 释放乙酰胆碱促进肌肉收缩， 从而促进肠道动力， 在临床上已有应用。
　　
　　3.7 影响内脏高敏感
　　
　　内脏高敏感表现为腹痛、腹部不适等， 在IBS中常见。IBS内脏高敏感的机制未完全阐明， 可能与肠壁感受性异常、内脏感觉传导通路异常、高级中枢调控异常等有关。研究表明， 丁酸能诱导脊髓神经可塑性改变， 上调脊髓中酸敏感离子通道 （ASIC1A） , 通过影响内脏感觉神经传导通路引起内脏高敏感；脊柱内注射ASIC1A阻断剂Pc Tx1时， 动物内脏高敏感可改善[43].研究表明， 5-HT与受体结合后， 可通过影响痛觉内脏传导、P物质等炎症介质释放而导致痛觉过敏[44,45], 在内脏高敏感中发挥一定作用。如前所述， SCFAs可促进肠嗜铬细胞合成、分泌5-HT, 因此SCFAs有可能通过影响肠道5-HT浓度从而参与内脏高敏感的发生。临床上， 5-HT3受体拮抗剂阿洛司琼已应用于难治性女性IBS患者的治疗， 患者腹痛、腹泻症状得到明显改善， 这可能是通过降低内脏高敏性、减慢结肠运动发挥作用的[44].
　　
　　4 展望
　　
　　目前研究表明， 肠道SCFAs对肠道上皮细胞能量供应、电解质平衡以及肠黏膜屏障维护、免疫及抗肿瘤效应调节等方面均起到重要病理生理作用， 与肠道营养性、炎症性疾病、肠道致病菌感染及结肠癌等消化疾病有密切的联系关系， 对肠道短链脂肪酸的深入研究或可成为治疗相关疾病的一个研究方向。