二甲双瓜的神奇

徒步去月球 2022-04-17

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二甲双胍(Metformin)，又叫格华止(Glucophage)，学术名和商品名可以说都很低调，与它“神药”的名气相当不符。

但最近几年，二甲双胍在医药界可以说是大杀四方，惊艳四座，名扬四海。目前的临床、基础研究也发现了二甲双胍在心血管保护、抗肿瘤以及抗衰老中的显著作用，可以说是志在四方。这也使得最近网络上的“胍”吹越来越多，现在都说饭圈文化要肃清，我们“胍”圈也要理智追星，真正了解二甲双胍的前世今生，做一个合格的“胍”吹。

01 不为人知的过去

双胍类抗糖尿病药物还包括苯福明(Phenformin)和布福明(Buformin)，但由于两者导致乳糖堆积的不良反应，现在临床已经不在使用。

双胍类是在山羊草(Galega Officinalis)中被发现的，这是一种用于民间医药数百年的植物。该植物本身发挥药理作用靠的是山羊碱 (异戊基胍，Isoamylene guanidine)。苯福明、布福明和二甲双胍都是化学合成的，由两个胍分子组成。

山羊草(Galega Officinalis)，该植物本身发挥药理作用靠的是山羊碱 (异戊基胍，Isoamylene guanidine)

1922年，Emil Werner和James Bell首次在文献中描述二甲双胍[1]。1929年，Slotta和Tschesche在兔子身上发现了二甲双胍的降糖作用[2]。但是他们的这一研究结果被完全遗忘了，因为其他的胍类似物，如邻苯二甲酸胍，取代了二甲基胍，并很快被胰岛素所取代[3]。

直到20世纪40年代末，人们对二甲双胍又重新产生了兴趣。科学家们发现，与其他类似的化合物不同，二甲双胍降糖的同时不会降低动物的血压和心率[4]。

1950年，菲律宾医生Eusebio Y.Garcia使用二甲双胍治疗流感。最近有科学家使用二甲双胍治疗新型冠状病毒肺炎，可能就是受他的启发？他指出，这种药物“能将血糖降至最低生理极限”，而且不对人体产生毒性[5]。Garcia认为二甲双胍具有抑菌、抗病毒、抗疟疾、解热和止痛作用，可以称得上是第一个“胍”吹了。

后来，法国糖尿病专家Jean Sterne在巴黎的实验室工作，受到Garcia的报告的启发，重新研究了二甲双胍和几种双胍类似物的降血糖活性。Jean Sterne也是第一个在人体上试验二甲双胍治疗糖尿病的人。他为二甲双胍起了一个霸气侧漏的名字：“葡萄糖吞噬者”(Glucophage, glucose eater)，也就是现在我们说的格华止。并于1957年发表了他的结果[6]。

法国糖尿病专家Jean Sterne

此后二甲双胍平步青云，于1958年在英国上市，于1972年在加拿大获得批准，但直到1994年才获得美国FDA的批准，用于治疗2型糖尿病。感谢前辈科学家们的努力！感谢Jean Sterne！

02 复杂的作用机制

如前文所诉，二甲双胍不仅在2型糖尿病的治疗中发挥重要作用，也在心血管保护、抗肿瘤和抗衰老等方面大放异彩。

1、抑制肝糖输出调控血糖

二甲双胍主要是通过抑制肝糖输出来发挥调控血糖的作用(图2-1)。二甲双胍主要靠有机阳离子转运蛋白1(OCT 1)进入肝细胞，而后部分抑制线粒体呼吸链复合体1，导致细胞内ATP下降，AMP水平升高。学过生化的我们都知道，细胞内ATP下降、AMP上升，会直接抑制糖异生，减少甘油到葡萄糖的转换(忘记知识点的请自觉复习生化相关内容)。

二甲双胍导致的AMP/ATP比例升高也会激活AMPK信号通路，从而抑制脂肪合成，提高机体对胰岛素的敏感性[7]。

图2-1 缩写：ACC，乙酰辅酶A羧化酶；AMPK，AMP激活的蛋白激酶；cAMP，环磷酸腺苷；complex 1，呼吸链复合物1；DHAP，磷酸二羟丙酮；FBPase，果糖-1，6-二磷酸酶；G3P，甘油-3-磷酸；cGPD，胞浆甘油磷酸脱氢酶；MGPD，线粒体甘油磷酸脱氢酶；OCT1，有机转运蛋白1；PKA，蛋白激酶A

2、多途径发挥心血管保护功能

动物和体外研究表明，二甲双胍对几种与T2D相关的心血管疾病具有保护作用，包括心肌梗死、肥厚和糖尿病性心肌病，这些疾病会导致心功能不全，并可能演变为心力衰竭。参与这种保护的分子机制是多方面的，主要通过作用于血管内皮细胞、心肌细胞和成纤维细胞而发挥功能(图2-2)。

图2-2 缩写：AGEs，晚期糖基化终末产物；AMPK，AMP激活的蛋白激酶；eEF2K，真核延长因子2激酶；eNOS，内皮型一氧化氮合酶；ER，内质网；ICAM-1，细胞间粘附分子-1；MAPK，丝裂原活化蛋白激酶；MnSOD，锰超氧化物歧化酶；MPTP，线粒体通透性转换孔；mTOR，雷帕霉素的哺乳动物靶点；NFAT，活化T细胞的钙调神经磷酸酶-核因子；NOX，NADPH氧化酶；PGC-1a，过氧化物酶体增殖物激活受体-γ共激活因子-1α；ROS，活性氧物种；TGF-b，转化生长因子-b；VCAM-1，血管细胞粘附分子-1。

3、双路径发挥抗肿瘤作用

2019年，Cancer Cell最新刊登了一篇文章，研究人员发现在禁食状态下使用二甲双胍可以显著抑制肿瘤生长。二甲双胍抗肿瘤的作用机制可能是间接的，也可以是直接的(图2-3)。

图2-3 缩写：GI，胃肠；LKB1，肝激酶B1；OXPHOS，氧化磷酸化。

二甲双胍不与癌细胞相互作用，而是以一种改变宿主的内分泌代谢环境从而影响肿瘤的方式发挥作用。间接影响包括但不限于抑制糖异生和降低全身葡萄糖和胰岛素水平。二甲双胍和癌症之间的直接相互作用得到了最近的实验数据的支持，当大剂量的二甲双胍在癌细胞中诱导能量应激时，就会对肿瘤细胞产生直接的抑制作用。但是目前尚不确定常规剂量的二甲双胍能达到该效果。

4、三条途径抗衰老

如前文所述，细胞对二甲双胍的摄取是通过有机阳离子转运蛋白1(OCT1)完成的，之后它通过三个方面发挥抗衰老作用(图2-4)：1)代谢；2)氧化；3)炎症[8]。

图2-4：二甲双胍通过三个方面发挥抗衰老作用：1)代谢；2)氧化；3)炎症

1)二甲双胍抑制线粒体呼吸链复合体I，导致AMP/ATP比值升高，而后激活AMPK。

AMPK (蓝色线)的激活能够：①抑制下游mTOR通路，从而提高营养感知和自噬功能。②激活PGC-1α信号通路，促进线粒体生发，抑制端粒缩短。③通过组蛋白修饰和miRNA进行转录调控，发挥抗衰老作用。在细胞外，二甲双胍能够下调胰岛素/IGF1信号转导，也间接导致mTOR信号通路的抑制。

2)二甲双胍对线粒体呼吸链的抑制还导致AMPK非依赖性的抗衰老效应(红色线)，包括活性氧(ROS)减少，晚期糖基化终末产物(AGEs)减少，从而减轻大分子损伤。

3)二甲双胍通过下调促炎细胞因子、NF-κB信号、激活NRF2-Gpx7和ATM-信号通路，发挥非依赖AMPK的抗炎和抗衰老作用。

03 临床应用

二甲双胍在2型糖尿病治疗上的应用几乎人尽皆知，并且其在控制血糖的同时不会发生低血糖及体重增加等副作用。在一些小样本研究中，科学家们发现：使用二甲双胍的新诊断2型糖尿病患者的心梗发生率、总体死亡率均有明显下降。在针对肥胖患者的研究中也得到了相似的结论[9]。

在针对糖尿病前状态的高危患者的研究中发现，二甲双胍还能够减少此类人群发展成糖尿病[10]。另外也有证据表明，使用二甲双胍对多囊卵巢以及妊娠糖尿病有一定治疗作用[11]。然而关于二甲双胍对肿瘤及衰老的治疗作用，目前还没有十分充足的临床证据。

FDA最近将二甲双胍用于慢性肾脏病(CKD)患者的有关说明做了更改，现在可以在eGFR为45-60mL/min的患者中使用二甲双胍，并且在密切监测肾功能的情况下，可在eGFR为30-45mL/min的患者中继续使用，当eGFR低于30mL/min时禁用二甲双胍。因为重度CKD患者的乳酸酸中毒可能是由过量的二甲双胍蓄积导致的，但二甲双胍本身对肾脏没有毒性，可以在肾脏清除。

FDA建议在给急性心力衰竭患者使用二甲双胍时要谨慎，“特别是当患者伴有低灌注和低氧血症时。”在稳定的代偿性心力衰竭和足够的终末器官灌注的患者中使用二甲双胍是安全的。

FDA所做的这些改变，也引起了人们对二甲双胍引起的肝衰竭患者的乳酸酸中毒的担忧。在肝功能完好的慢性肝病患者中，没有证据表明二甲双胍增加酸中毒的风险。由于碘化造影剂可能损害肾功能，因此FDA建议在进行碘化造影剂检查之前停止服用二甲双胍。

04 二甲双胍和其他疾病

除了在糖尿病、心血管疾病、肿瘤以及抗衰老方面的临床及基础研究作用，二甲双胍被证实在其他许多疾病中可能发挥作用(图4-1)。