Cancer Cell | 先天性淋巴样细胞招募T细胞来使肿瘤变＇热＇

撰文：榴莲不酥

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亮点：

顺铂诱导的趋化因子配体 20 (CCL20) 和白细胞介素-1 β (IL-1β) 激活和募集的Ⅲ型先天性淋巴细胞（ILC3s）促进 CD4 和 CD8 T 细胞浸润到小鼠肿瘤中，这将“冷”肿瘤变成“热”肿瘤，从而增强对免疫检查点抑制剂的反应。

免疫检查点抑制剂（ICI）在癌症治疗中的益处基于它们释放免疫系统制动和释放 T 细胞抗肿瘤功能的能力。 CD4、CD8 和γδT 细胞在控制癌症中发挥关键作用，主要是通过产生干扰素 γ（IFN-γ）和肿瘤坏死因子（TNF）杀死肿瘤细胞。然而，基于 ICI 的疗法仅对一小部分癌症患者有效。某些肿瘤由于缺乏浸润性 T 细胞而被称为“冷肿瘤”，它们可以抵抗 ICI 的作用，而具有显著肿瘤浸润性 T 细胞的“热肿瘤”对 ICI 治疗有反应。

2022年3月24日，在Cancer Cell杂志上发表了一篇名为“Innate lymphoid cells recruit T cells to turn up the heat on tumors”的文章。研究发现，表达C-C基序趋化因子受体6（CCR6）的ILC3s可促进T细胞募集到冷肿瘤中，并增强对ICI反应性。在顺铂治疗的小鼠中，由肿瘤细胞和髓样细胞产生的CCL20和IL-1β重新聚集和激活的ILC3s分泌C-X-C基序趋化因子配体10（CXCL10），进而将CD4和CD8T细胞招募到肿瘤中。研究团队利用可移植的肺癌和乳腺癌模型发现，顺铂治疗小鼠与CCR6 ILC3s早期浸润肿瘤有关，这与产生IFN-γ、TNF和颗粒酶B的CD4和CD8 T细胞的募集和激活有关。此外，由ILC3s驱动的T细胞浸润在ICI治疗的有效性中起着关键作用，ICI治疗的小鼠使用了抗细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4（CTLA-4）和抗程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）。

ILC是一个先天免疫细胞家族，它们来源于缺乏抗原特异性受体的常见淋巴前体。根据它们的细胞因子分泌和功能，ILC分为Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型，分别类似于1型辅助T（Th1）、Th2和Th17细胞。与Th1细胞和分泌IFN-γ的CD8T细胞一样，ILC1通过产生IFN-γ和颗粒酶在抗肿瘤免疫中产生确定的作用。然而，ILC3和其他IL-17的细胞在肿瘤免疫中的作用是有争议的。Th17细胞和γT细胞产生的IL-17可以对已形成的肿瘤具有保护作用，但IL-17也可以通过促进炎症反应促进肿瘤生长。IL-17是一种经典的促炎细胞因子，通过募集中性粒细胞和诱导抗菌肽参与对真菌和细菌感染的保护性免疫，但它也是许多自身免疫性疾病病理学的关键介质。阻断IL-17A、其受体或促进IL-17产生的IL-23的抗体已获准用于治疗银屑病、银屑病关节炎和强直性脊柱炎。分泌IL-17的细胞在对自身抗原的免疫反应中的作用与在抗肿瘤免疫中的潜在作用一致。然而，研究团队发现ILC3的保护作用不是由IL-17介导，而是通过白细胞募集趋化因子CXCL10介导。

尽管 Th17 细胞、CD27-γδ T 细胞和 ILC3 都产生 IL-17A 以及 IL-17F 和 IL-22，但研究团队使用敲除小鼠和 RORγt（IL-17 的转录因子）的选择性抑制剂来排除 Th17 细胞、γδ T 细胞或 IL-17 在其模型中 T 细胞募集和抗肿瘤免疫中的作用。相反，他们证明 ILC3 通过产生 CXCL10 来促进抗肿瘤免疫，CXCL10 可以招募 T 细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞和自然杀伤细胞。此外，研究团队证明 ILC3 通过产生 CXCL10 促进 CD4 和 CD8 T 细胞募集到肿瘤中。

IL-1β是炎症的主要介质，也是多种淋巴样细胞产生IL-17的关键刺激物。IL-1β或IL-1α与IL-1I型受体的连接和IL-23受体的IL-23连接促进Th17细胞、γδ T细胞和ILC3产生IL-17和相关细胞因子。此外，经过顺铂处理的小鼠，炎症小体介导的骨髓细胞产生的IL-1β促进了ILC3s的激活，而IL-23似乎不参与。用IL-1受体拮抗剂Anakina治疗小鼠可抑制CD4和CD8 T细胞募集到肿瘤中。研究结果表明，IL-1β和CCL20是肿瘤浸润性ILC3s的募集和激活所必需的。事实上，IL-1β和CCL20的注射增加了肿瘤中CCR6 ILC3的数量并促进了小鼠对移植肿瘤的排斥，尤其是在与ICIs组合使用时。这表明IL-1β至少在这些小鼠模型中是抗肿瘤的。然而，IL-1β在人类肿瘤免疫中的作用尚不清楚。在抗炎血栓形成结果研究试验中，一种中和性抗IL-1β单克隆抗体出乎意料地降低了肺癌的发病率和死亡率，这一结果表明IL-1β也可能是促肿瘤的，至少在某些癌症中是如此。图：ILC3在使冷肿瘤变热中的作用

就更广泛的影响而言，这项研究结果进一步证明了越来越多的证据，即先天免疫系统指导适应性免疫反应来预防肿瘤和一般疾病。先天免疫系统的树突状细胞和巨噬细胞将外来或肿瘤衍生的抗原肽呈递给T细胞，并通过CD28与CD80或CD86相互作用为T细胞活化提供第二个信号。先天免疫细胞也会产生细胞因子，使巨幼T细胞分化为不同的亚型。虽然DCs和巨噬细胞可能是这些T细胞极化细胞因子的来源，但NK细胞对IL-12产生IFN-γ反应，从而促进Th1细胞的发育，而γδ T细胞产生IL-17和IL-21则激活Th17细胞。研究通过显示ILC3s促进效应T细胞的募集和激活来扩展这些发现。虽然他们没有检查扩增的T细胞的特定亚型，但ILC3激活的T细胞会产生IFN-γ、TNF和IL-2，这表明Ⅰ型T细胞的增强，其效果可能是更普遍的募集效应T细胞，而不是极化到特定的亚型。

将小鼠的实验结果转化为人类癌症治疗取决于对人类研究结果的确认。如果它们确实可以转化，人们可以设想通过用重组IL-1和CCL20或激活IL-1带CCL20产生的分子治疗，将ICI与体内ILC3s扩增相结合的癌症疗法。然而，自身反应性T细胞的激活也可能促进自身免疫现象的发展，这已经是ICI治疗的一个问题，因此需要仔细监测安全问题。或者可以将ILC3s的扩增方法与治疗性癌症疫苗结合使用，特别是与ICI结合使用。这可能有助于促进由疫苗-ICI组合诱导的效应T细胞迁移到冷肿瘤中。在免疫接种时，将ICI与ILC3s激活剂联合使用可降低自身免疫发生副作用的风险。无论哪种方式，增加对促进T细胞迁移到肿瘤的因素和改进方法的了解，都将增强我们对基于ICI疗法的作用机制的理解，以及如何改善ICI疗法，以增加更广泛癌症的应答患者数量。

作者介绍

François Ghiringhelli，医学肿瘤学教授和INSERM研究团队主任。2005年获得细胞生物学和免疫学博士学位。研究方向主要为化疗、脂质代谢与肿瘤免疫反应。肿瘤通常以存在炎症环境和存在免疫细胞浸润为特征。研究团队专注于癌细胞、炎症和 CD4  T 细胞淋巴细胞之间的关系。还在研究脂肪酸和化疗对免疫细胞和癌细胞的影响。更好地理解这些机制最终将导致改进的癌症治疗策略。同时还进行外科肿瘤学中的局部区域治疗，对腔内化疗新技术，化疗的孤立器官灌注和肿瘤内注射化疗具有深入的研究。

参考文献

Mills KHG. Innate lymphoid cells recruit T cells toturn up the heat on tumors. Cancer Cell. 2022 Mar 15:S1535-6108(22)00117-9.doi: 10.1016/j.ccell.2022.03.002. Epub ahead of print. PMID: 35334205.