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传统上，Lin-NKp46+细胞的所有免疫监视功能都归因于NK细胞，而忽略了这些细胞代表由NK细胞和非NK ILC1组成的异质群体的概念。将第1组ILC确定为包括常规NK细胞和细胞毒性较小的辅助细胞，如ILC1，这给每种细胞类型在肿瘤免疫中的作用留下了一个问题，尤其是在肝脏，这两个亚群的数量相当。使用肝脏ILC1或NK细胞缺陷的多种互补小鼠模型表明，ILC1对于控制肿瘤细胞的转移至关重要，而NK细胞限制肿瘤生长。这些结果表明这两种细胞类型之间存在非冗余功能，并表明在局部肿瘤免疫监视中，第1组ILC内可能存在互补性。更为复杂的是，对乳腺肿瘤形成的自发小鼠模型（Polyma middle T, PyMT）的详细分析揭示了两种先天性细胞类型的存在，称为1型样先天性淋巴细胞（ILC1l）和1型先天样T细胞（ILTC1）。这些细胞类型都是NK1.1+CD49ahiGrzmb+CD103+。ILC11表达CD8，但缺乏PD-1表达，而ILTC1也表达T细胞受体。这两种细胞类型主要存在于由滞留分子CD49a和CD103连接的组织内，并随着肿瘤细胞的发育而扩增（图2）。这种表型不同于传统的NK细胞。它们的发育依赖于细胞因子IL-15，但与NK细胞不同，不需要转录因子NFIL3。早期对ILC1的描述表明，它们缺乏强大的细胞溶解活性，表现出受损的免疫监视活性，甚至导致了肝癌等肿瘤的发展。与健康捐赠者相比，黑色素瘤患者的血液和LN转移瘤富含ILC1，尽管这些ILC1在功能上受到肿瘤微环境的抑制。在未能控制疾病的个体中，在ipilimumab治疗前发现循环中ILC1的比例较高，这表明ILC1可能与预后不佳和免疫治疗反应不良有关（表1）。第1组ILC的行为在很大程度上取决于细胞因子IL-15。众所周知，IL-15能够促进传统NK细胞的分化和激活，并形成不同的CD8+ T细胞亚群。此外，在头颈部肿瘤中，IL-15信号驱动NK细胞转化为上皮内样ILC1。这些转化的NK细胞表达CD49a和CD103以及更高水平的IFN-γ，并显示出比CD49a-NK细胞更强的抗肿瘤功能。NK细胞维持IL-15受体的表达确实对其存活和反应性以及在头颈癌中转分化为杀伤性ILC1样细胞至关重要。其他先天性免疫细胞的情况是否如此尚不清楚，但可以解释不同NK或ILC1亚群的肿瘤微环境患病率和功能的差异。
在多种癌症中，肿瘤内ILC2的存在通常与抗肿瘤反应受损和预后不良有关。产生IL-13的ILC2失调会促使单核细胞募集和分化为髓源性抑制细胞（myeloid-derived suppressor cell, MDSC）（图2），这与急性髓系白血病、前列腺癌和膀胱癌的复发率增加和生存率低下有关。此外，ILC2可以通过促进组织修复、持续癌细胞增殖或肿瘤调节性T细胞的募集和功能来促进肿瘤生长（表1）。
相反，越来越多的证据表明，ILC2还可以通过募集树突状细胞、抗肿瘤嗜酸性粒细胞和抗原特异性CD8+ T细胞来促进抗肿瘤反应。对原发性和转移性肿瘤细胞系以及体内小鼠系统的系统分析显示，ILC2通过先天免疫和适应性免疫细胞肿瘤募集和激活增强抗肿瘤反应，并确定ILC2对IL-33催化抗肿瘤反应的依赖性（图2和表1）。表达IL-33的组织在肿瘤形成过程中表现出强烈的延迟，而ILC2对于这种IL-33依赖性保护至关重要。在胰腺导管腺癌中，ILC2可浸润肿瘤并激活组织特异性免疫，包括树突状细胞和CD8+ T淋巴细胞（图2）。它们放大保护性反应的能力可以通过抗PD-1阻断剂介导。类似地，在黑色素瘤中，ILC2通过产生细胞因子IL-5和粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），主导ILC肿瘤浸润并协同募集嗜酸性粒细胞（图2）。与胰腺癌一样，阻断IL-33诱导的PD-1表达以促进IL-C2的扩增，显著增强了它们抑制原发性黑色素瘤生长的能力。对人类肿瘤的分析显示，与GM-CSF表达相关的2型免疫特征基因的表达与预后结果改善之间存在强烈的相关性。ILC3在肠道中特别丰富，它们参与免疫保护以抵抗感染。矛盾的是，使用结直肠癌小鼠模型进行的初步分析表明，与IL-17和IL-22产生相关的IL-C3反应失调促进了肠道炎症和肿瘤的持续进展。此外，据报道，在TGF-β信号传导后，ILC3可能转分化为分泌IL-10的调节性ILC，对疾病结果产生负面影响（图2）。肿瘤浸润性ILC3还可以转分化为ILC1样细胞，在人类中显示细胞毒性活性，并在小鼠模型中抑制黑色素瘤生长，这表明ILC3可能在某些情况下促进抗肿瘤保护并积极影响治疗结果（图2和表1）。虽然ILC3在肠道肿瘤发生和治疗反应中的作用开始显现，但它们在其他组织的肿瘤发展和治疗结果中的影响在很大程度上尚不清楚。目前的理解仅限于胰腺癌、肝细胞癌和乳腺癌的零星研究，ILC3已被证明可促进这些肿瘤的发展和转移。在这些RORγt表达的ILC中，关于LTi细胞的功能及其对癌症预后的影响知之甚少。尽管它们在胚胎发生过程中对次级淋巴组织的生成至关重要，因此有可能将它们确定为肿瘤中三级淋巴结构形成的关键驱动因素，这与改善预后有关。例如，在肺癌中，肿瘤病变中NKp44+ ILC3的积累与三级淋巴结构的密度相关，可能有助于改善疾病的预后。这些结果为通过特异性靶向增强抗肿瘤免疫反应和改善临床结果来放大LTi细胞功能提供了理论依据。在理解ILC在肿瘤反应中的作用时，一个主要的混杂因素是不同的临床结果。多种因素促成了当前情况的发展，包括：（1）ILC采样通常是一个快照（snapshot），发生在疾病发展的后期；（2）ILC表现出显著的可塑性，允许它们对重塑其表面表型但增加反应复杂性的外部因素作出反应；（3）ILC的一个主要作用是维持免疫稳态，可能涉及组织修复之外的未被认识的免疫监视机制。因此，ILC暂时改变其表型和功能的能力使其能够适应肿瘤微环境（即肿瘤类型、疾病阶段和炎症环境），并可能对ILC介导的癌症反应产生深远影响。ILC维持免疫稳态。这取决于面对炎症时效应器反应的产生和驱动组织修复和重塑的能力之间的平衡。受到损害后炎症使组织恢复正常。不受控制的炎症会导致组织结构和行为的急性或慢性破坏，可能通过血管新生和细胞基因组不稳定性的诱导而导致肿瘤发生。ILC与多种炎症性疾病有关，包括哮喘、炎症性肠病、克罗恩病和银屑病以及系统性和自身免疫性疾病。它们广泛分布于全身，这使它们能够对组织中发生的损伤做出反应。在小鼠中，ILC亚群在不同组织中的富集程度不同；在人类身上，解剖学上区域划分远没有那么明显。ILC被主动募集到炎症部位，并且可以在肿瘤发展的早期发现。ILC1在乳腺癌和胃肠道癌（包括食管癌、胃癌、结肠癌和直肠癌）、多发性骨髓瘤、黑色素瘤淋巴结转移、慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病中富集。ILC2在原发性黑色素瘤病变、急性早幼粒细胞白血病、乳腺癌和非侵袭性膀胱癌中富集，并在肺癌中被激活。ILC2可以作为肿瘤浸润淋巴群成员浸润胰腺肿瘤，促进T细胞介导的抗肿瘤反应。ILC3存在于人类非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer, NSCLC）的淋巴浸润，以及小鼠模型和人类肿瘤的结直肠癌中。因此，早期、轻度和晚期炎症会激活ILC的募集途径，并影响其表型、功能和疾病结局。在过去十年里，有关ILC的知识激增，揭示了它们在疾病的保护性和非保护性作用中的意外贡献，起初是在炎症中，最近是在癌症中。对于癌症，ILC在肿瘤微环境中的作用还有很多需要了解的。关于不同ILC亚群的身份以及它们在肿瘤微环境中可能在体内表现出的效应器功能类型仍存在争议。然而，一些问题开始得到解答。包括：1.ILC在肿瘤中聚集吗？目前很清楚，肿瘤中存在白细胞，但它们是起源于骨髓祖细胞还是原位生长，或者它们随时间持续的程度仍有待解决。类似地，尽管死亡细胞释放的因子（如IL-33）可能在局部激活和/或扩增中发挥关键作用，但驱动IL-C聚集或局部增殖的机制仍有待研究。2.ILC在评估免疫治疗反应时是否具有预后或预测价值？描述ILC在抗肿瘤反应中潜在积极影响的报告不断出现，至少在某些情况下是如此。通过建模，已经证明ILC在肿瘤中有很强的相关性或预测能力。最终需要在疾病的不同阶段进行更详细的评估，以了解这些预测因子在时间上的鲁棒性，以及结果是否可能是肿瘤特异性的。此外，考虑募集到该环境中的相关细胞（如嗜酸性粒细胞）是否可以作为免疫治疗后肿瘤进展或治疗效果的“生物标记物”，也很有吸引力。3.ILC在抗肿瘤适应性免疫反应中的作用是什么？先天免疫和适应性免疫反应是高度互补的，在肿瘤微环境中相互作用。ILC分泌细胞因子（如IL-4和IL-9）的激活可能为适应性细胞的激活和功能奠定基础，如B细胞亚型转换或CD8+ T细胞激活。事实上，ILC上MHC II类、ICOS和OX-40配体的变化调控了肺和肠道中CD4+ T细胞反应，表明ILC对肿瘤微环境有显著影响，并可以编排ILC与适应性细胞之间的相互作用，以决定肿瘤的命运。4.肿瘤微环境是否会改变ILC表型和功能？疾病阶段、局部炎症程度和相关肿瘤环境如何影响ILC的功能？确切地说，这些因素如何影响ILC在肿瘤中的可塑性、表型和功能仍有待完全阐明。虽然越来越多的例子表明ILC在肿瘤微环境中发挥着重要作用，但迫切需要更详细地了解它们在肿瘤环境中的分子编程是如何协调的，以便在我们的免疫治疗武器库中进一步利用这些独特的先天免疫细胞。参考文献：Jacquelot N, Seillet C, Vivier E, et al. Innate lymphoid cells and cancer[J]. Nature Immunity,2022,23:371-379. >>更多阅读：癌症免疫治疗新视野：先天性淋巴细胞（上）
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