一文了解Illumina和华大的专利战

Illumina经过廿余载的发展，一直雄踞NGS的龙头。俗话说，打江山容易守江山难。在这个战场中，专利就是武器，也是圈地插旗不可少的盾牌。

Illumina很擅长打仗，打专利官司不在话下。从早期跟昂飞在芯片上杠，到后面跟罗氏在NIPT上死磕，再到后面与哥伦比亚大学/Qiagen在核心测序专利上干架，三年前又开始跟华大在合成测序化学上持续拉锯，Illumina法务团队警觉地时刻关注那些可能侵犯领地、造成威胁的“异类”。

在大国博弈的洪流中，Illumina与华大之间的专利战格外引人关注。自2019年以来，Illumina在美国、欧洲、中国香港等近20个国家/地区起诉华大系公司专利或商标侵权（涉及BGI、智造、Complete Genomics、甚至是公司的经销商、客户）。目前，这场专利战在多个国家的诉讼还未完结。华大智造在提交的最终招股书中提示，仅在年2020，可能发生的诉讼赔偿及法律费用赔偿达到了4000多万元。

在不同地区的专利诉讼中，地方法院所作出的保全措施包括临时禁令、扣押和法院确认的承诺这三类。在美国、英国等国家开展的临时/永久禁令无疑对于华大的销售和商业活动影响最大。这其中，在美国的诉讼又备受关注，关系到华大能不能打入Illumina的大本营，也关系到Illumina能不能守住主要的营收市场。（Illumina在美国市场过去三年的收入及总营收占比分别为18.59 亿美元/52.5%、16.55 亿美元/51.1%、21.95 亿美元/48.5%（2019年到21年20）。）

Illumina先是于2019 年开始指控华大基因的 StandardMPS 测序方法侵犯了其美国专利7,566,537 和 9,410,200。年2020初，又再次提起诉讼，指控华大推出的升级版CoolMPS试剂侵犯了其美国专利号7,541,444和7,771,973以及10,480,025 。美国地方法院随即授予 Illumina 初步禁令，禁止华大在美国分销和推广其涉诉测序产品。这一禁令基本上涵盖了华大的所有测序仪（包括 MGISEQ-T7、DNBSEQ-G400（国内的MGISEQ-2000）、DNBSEQ-G50（国内称为 MGISEQ-200）、BGISEQ-500 和 BGISEQ-50等），还包括配套使用的样品文库制备试剂盒。

总结来看，Illumina起诉华大的侵权专利大体落入了4个专利族（相同发明方案在不同国家地区公开），包含了测序过程中使用到的一些组分，包括修饰核苷酸、抗坏血酸缓冲剂、荧光染料和聚合酶等。而在上述的美国诉讼中提到的几个专利都是“修饰核苷酸”的主张，涉及到Illumina自己使用的3'-O-叠氮甲基封闭基团及合成叠氮基的化学体系。而这五个专利中， '444 专利所声称的权利要求是最广泛的，并且拥有最长的剩余寿命，2023 年 6 月才到期，而其他的如'973专利将于今年8月到期。（欧洲和香港地区的同族专利都要到2023年8月才到期。）

不可否认的是，修饰核苷酸包括可逆终止子的开发是推动过去20多年中高通量测序成本大幅降低的关键技术突破之一。它既成就了Illumina在过去十多年的业务快速增长并跃居行业龙头，同时Illumina也验证了可逆终止的合成测序化学体系的有效性，而且能够被持续开发优化以进一步提高通量和准确率。

可逆终止子核苷酸修饰是构成Illumina SBS化学体系的关键

大名鼎鼎的'444专利

2022年3月，美国加州地方法院授予了Illumina永久禁令，在年2020初步禁令的基础上，禁止华大系公司在美国进行推广销售测序产品或开展涉诉专利内容的研发，判给Illumina 800 万美元的专利侵权赔偿金（比之前预想的几倍之多还是少了不少）。但同时允许华大在专利到期之后可以进行实际产品的销售。所以，华大智造有可能会今年8 月23日之后在美国开始销售基于CoolMPS 技术的产品。

从上表中专利申请及优先权来看，这些专利仅在美国、欧洲部分国家及中国香港地区存在有效保护范围，除此之外，专利诉讼的战火应该不会延伸到其他地域。针对专利诉讼，一般作为被告，公司通常会进行专利无效申请或抗辩，以及不侵权抗辩，同时还会针对原告/竞争对手涉嫌侵犯自己公司的专利权提起侵权诉讼。所以，在这两家公司纷纷扰扰庞复的诉讼背景下，华大的确也通过自己的律师团队采用了这些策略来应对，英国法院已经裁定Illumina '412专利无效，而Complete Genomics也在2019年5月起诉了Illumina ，指控其 NovaSeq、NextSeq 和 MiniSeq 平台及相关试剂侵犯了其美国专利 9,222,132（该专利与 Complete Genomics 的双色测序技术有关）。

华大智造在招股书中提到2018 至 年2020所有涉诉国家/地区涉诉产品的销售金额占比平均不超过 6%，这虽然是预示可能的专利纠纷并不会贡献主要营收，但换个角度讲，这个占比显然是在受到专利诉讼的影响下委身的无奈结果。

其他在合成测序领域创新的公司也都从公司创立一开始就着眼于测序化学体系特别是修饰核苷酸与相应聚合酶的创新与构建，包括之前文章剖析过的Element Bio和Singular Genomics等。随着修饰核苷酸核心专利纷纷到期，Illumina在后续的发展模式上也不断调整探索，不管是朝应用端转型（收购Grail），还是朝长读长拓展（收购PacBio失败，计划推出Infinity合成长读长产品），都提示了这种危机感。

后续建设者将继续探讨Illumina还有哪些核心专利会形成杀手锏、其在开发的Chemistry X到底是怎么一回事；核心专利到期后还有进入的门槛吗、这对于新进入者的机遇、挑战和期待都有哪些？

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1. Verinata Health/ Illumina vs Ariosa Diagnostics/罗氏，Illumina还和Sequenom联合起来一起对付罗氏；后面也起诉Natera和Premaitha Health侵犯了 NIPT 相关专利），

2. 哥伦比亚和 Illumina在法庭上展开知识产权之战长达近十年。Columbia 于 2012 年起诉 Illumina，指控其侵犯了 Intelligent Bio-Systems 的五项测序专利，该公司不久后被 Qiagen 收购。Illumina反诉，同样指控侵权。多年来，Illumina 成功地使哥伦比亚持有的多项专利无效。21年206月，Qiagen 和哥伦比亚大学已与 Illumina 达成和解协议。

3. 在华大基因收购之前，Illumina 就曾与 Complete Genomics 卷入专利纠纷，最初于 2010 年起诉 Complete Genomics，然后于 2012 年再次起诉。这些诉讼最终于 2013 年和解。

参考资料：

华大智造科创板上市招股说明书及法律意见书

https://www./sequencing/illumina-wins-uk-patent-infringement-suit-against-bgi-affiliates

https://www./sequencing/us-federal-court-judge-rules-bgi-sequencing-chemistries-infringe-illumina-patents#.YlE4nJpBwq0

https://www./sequencing/court-grants-illumina-permanent-injunction-against-bgi-blocking-sale-products-us#.YlE4gJpBwq0