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随着高通量测序市场持续火爆，其重要应用无创产前筛查越来越受到市场的追捧。我国监管部门也采用积极的举措来规范整个市场，今年2月份中国食品药品监督管理总局、国家卫生计生委联合发布《关于加强临床使用基因测序相关产品和技术管理的通知》叫停基因测序临床应用。然而，仅仅一个月后，国家卫生计生委又发布了《关于开展高通量基因测序技术临床应用试点单位申报工作的通知》，希望通过试点的形式来规范和探索无创产前筛查在临床上的应用。回顾NIPT市场的历史，我国NIPT市场经历了从民间火爆到政府叫停，再到试点规范的历程，展现出其越来越合理合法的发展轨迹。我国NIPT市场持续升温，让人不禁想问国外该领域的应用及发展如何？下面我们将详细介绍国外NIPT市场的一些情况。 美国及欧洲NIPT市场情况 在美国，NIPT市场主要为4家公司所覆盖，分别为Sequenom， Verinata Health (2013年被Illumina收购)， Ariosa Diagnostics 和Natera 其相应NIPT产品登陆市场时间也集中在2011年底到2012年底[1]，在此期间NIPT商业化模式正式拉开帷幕。 从检测的技术来看，提供NIPT服务的公司主要分为两类， 1）采用高通量全基因测序的方法对样本进行检测的Sequenom和Verinata，2）采用靶向区域测序的方法对染色体多倍性进行分析的Ariosa和Natera。由于进行染色体多倍性分析 所选择的区段大小不同，所需要的测序数据量也不尽相同。采用高通量全基因组测序方法的Sequenom和 Verinata公司所提供的检测产品，需要的测序数据量相对较大，每个检测样本需要获得的Reads数需要达到1300万条以上 [2，3]。Christina Fan 在其研究中描述到“采用高通量全基因组测序进行NIPT检测，检测的灵敏度和准确性直接和数据量相关，推荐使用reads数大于10M的数据进行检测分析”[4]。而通过靶向区域信息获得的染色体倍性信息的Ariosa及Natera公司，则需要相对较少测序通量，其需要测序序列分别为1.1M及6.5M[5，6]。在测序平台的选择上，这些公司都选择了通量高、测序成本低的HiSeq2000（Illumina）测序平台[2，7，8，9]。不管采用何种技术路线，4家公司都已验证其检验结果的可信性，并在相应的学术杂志上报道了从几百例到几千例不等的高可信度的检验结果（表1）[2，3，7，8，10，11]。检测周期上，除Natera公司需要15天外，其他3家公司均需要8-10天完成检测[1]。 从监管层面上来看，四家公司都获得了CAP（美国病理学家学会）和CLIA（临床实验室改进修正案） 的认证，并且Sequenom和Verinata计划提交IVD（体外诊断产品），PMA（上市前批准管理）的申请[1]。另外，illumina在获得了MiSeqDx的FDA认证后，计划在今年年底向FDA提交HiSeq 2500 NIPT 检测试剂盒的申请[12]，如果获得审批将对整个行业标准的建立和完善意义重大。 在费用支付上，美国的NIPT检测公司大都采用两种方式，个人自费或个人及保险共担的形式。个人自费所需要支付的费用从295美金到1700美金不等。美国NIPT服务公司积极寻求与保险公司合作[1]，Genomeweb 今年2月19日曽报道：Verinata在美国已拿到1.3亿人次的保险合同，而Sequenom也已拿到1.13亿人次的保险合同[13]。 在欧洲，NIPT市场主要为一家公司所占有，LifeCodexx[14]。该公司是唯一一家获得欧洲NIPT IVDD（体外诊断指令）认证的公司。公司与Sequenom合作，技术路线采纳了Sequenom的高通量全基因组测序的方法，单个样本的检测数据量达到10-30M[15]，检测费用需要985欧元。  注：CLIA， 临床实验室改进修正案； CAP， 美国病理学家学会；IVD， 体外诊断产品； IVDD，体外诊断指令(欧洲) ；PMA， 上市前批准管理； SNP， 单核苷酸多态性. 我国NIPT市场状况 我国NIPT市场主要为两家公司所垄断，分别为华大基因（BGI）和贝瑞和康。检测产品从2012年底陆续开始上市，其所采用的检测技术路线为高通量全基因组测序的方法， 相应的文献也对其技术路线进行详细报道。其中BGI对11263个样本进行检测，使用GAIIx和HiSeq2000完成检测[18]，检测过程中，HiSeq2000 一个Lane检测12个样本，单个样本的数据量约为15M的reads。 贝瑞和康进行两期临床实验，第一期完成435个样本的检测[19]，第二期完成了1916个样本的检测[20]。其技术路线及测序数据量 与BGI类似，也采用高通量全基因组测序的方法，使用HiSeq2000平台一个Lane完成12对样本的检测。今年年初，达安基因旗下的爱建生物采用Themo Fisher的Proton测序平台完成前期样本的测试，在其相应的研究论文中提到，已完成2275个样本的检测[21]，每个样本的需要的数据量约为5.6M reads。 关于检测价格，国内NIPT的样本检测终端价格为280-560美金[22]，不同公司及不同的区域也会略有不同。就监管状况来看，我国NIPT市场正处于市场规范化程度不断提升的过程中，随着正在申请的试点逐步开放，我国NIPT行业将迎来爆发性的增长。也有媒体指出BGI正在使用Complete genomes和Ion Proton 平台进行国内SFDA的申请，希望通过收购国外公司和贴牌的形式得到审批。另外两家公司贝瑞和康及爱建生物则分别寻求与Illumina和Themo Fisher合作，来获取监管部门的审批[23]。  *根据其正式发表无创产前诊断论文时间及论文中所使用测序平台 我国NIPT企业与国外企业的差异 与国外NIPT市场相同， 国内企业几乎都采用高通量全基因组测序的方法开展NIPT服务， 检测平台选择上主要以Illumina 测序平台为主，Illumina基本处于市场垄断的地位；但也有本土企业大胆尝试不同的技术路线，如果爱建生物选择Themo Fisher（前LIFE Technologies）的Ion Proton平台开发其检测产品，但由于仪器通量所限，目前只能采用大幅减少reads数的方法进行检测，但由于其起步较晚，积累的临床数据有限，在可靠性和成本上还有待市场的检验。若该reads数的方法可行，由于illumina拥有通量以及通量所带来的成本上的巨大优势，那么NIPT的检测成本还可能进一步的降低，这无疑对受检孕妇，对产业的发展更为有利。从产品上市时间来看，NIPT企业推出产品虽然较美国企业晚一年，但发展速度快，并且新的企业不断涌现，这也导致NIPT市场缺乏明确的行业标准，如不同企业市场定价差别大，对企业无明确的准入门槛，对该类企业监管力度小等，这些问题都直接导致卫计委对基因临床服务检测的叫停。后期，随着试点的开放，行业标准的不断完善，以及新的法律、法规对NIPT行业的约束和管理，都将有助于整个NIPT行业在我国健康、稳定、持续的发展。 |
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